综述：噬菌体疗法在口腔癌中的应用：肿瘤学的新前沿

《Cancer Pathogenesis and Therapy》：Bacteriophage-based therapies in oral cancer: A new frontier in oncology

本综述系统阐述了噬菌体疗法在口腔癌这一肿瘤学新兴领域的最新进展。文章深入探讨了噬菌体通过精准靶向口腔致癌相关细菌（如具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum）、破坏肿瘤生物被膜、调节肿瘤微环境（TME）以及作为载体递送抗癌药物或免疫调节剂等多种机制，在口腔癌预防、诊断和治疗中展现的巨大潜力。文中还分析了噬菌体疗法与化疗、放疗及免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的协同作用，并讨论了当前面临的挑战（如噬菌体耐药性、免疫清除）及未来研究方向（如CRISPR工程化噬菌体），为开发新型精准肿瘤治疗方案提供了重要见解。

　　

噬菌体疗法在口腔癌中的应用：肿瘤学的新前沿

引言

口腔癌是一项重大的全球健康挑战，其发生发展与口腔微生物组的动态平衡密切相关。在口腔复杂的微生物生态系统中，噬菌体——即感染细菌的病毒，正日益被视为影响微生物群落结构和疾病进程的关键角色。近年研究发现，噬菌体不仅能调节口腔微生物组的组成，更在口腔癌的发病机制和治疗中扮演重要角色。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等关键致病菌已被证实可通过促进肿瘤生长、增强免疫逃逸和加剧肿瘤微环境（TME）内的炎症来推动口腔癌进展。噬菌体疗法为选择性靶向和清除此类致病菌提供了充满希望的新策略。

口腔微生物生态系统概述

口腔是一个高度动态的微生物生态系统，包含细菌、病毒、真菌等多种微生物。口腔微生物组在维持口腔及全身健康方面起着至关重要的作用，其组成直接影响各种疾病的发生和发展。在这个复杂群落中，噬菌体含量丰富，并对细菌种群施加显著影响。它们有助于调节微生物稳态，并通过与免疫细胞直接相互作用或塑造细菌群落动态来调节免疫反应。口腔噬菌组的破坏可能导致微生物失衡（菌群失调），进而引发龋齿、牙周病等口腔疾病。

噬菌体在口腔健康与疾病中的作用

噬菌体在口腔健康与疾病状态间的平衡中发挥着日益受重视的作用。在龋齿、牙周炎等特定口腔疾病中，噬菌体能够选择性靶向关键病原体，如变形链球菌（Streptococcus mutans）和牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）。这些细菌通过生物被膜形成、产酸和组织破坏驱动疾病进展。与传统广谱抗菌方法相比，噬菌体疗法提供了一种基于精准的策略，可选择性地减少有害细菌种群，同时保护有益共生菌，使其成为一种更具靶向性和可持续性的替代方案。

噬菌体疗法在口腔肿瘤学中的应用

噬菌体疗法在口腔肿瘤学治疗中崭露头角，特别是在靶向具核梭杆菌（F. nucleatum）等肿瘤相关细菌方面。研究表明，F. nucleatum通过促进炎症性肿瘤微环境在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中发挥关键作用。使用噬菌体特异性靶向和清除这些促瘤细菌，可以减轻炎症并潜在抑制肿瘤发生。此外，噬菌体可作为癌症疫苗的载体，通过基因工程使其表面展示肿瘤特异性抗原或HPV来源的癌蛋白（如E6、E7），从而增强对HPV感染细胞的免疫识别，降低病毒驱动肿瘤发生的风险。

基因工程与噬菌体疗法

基因工程的进步极大地增强了噬菌体的靶向能力。工程化噬菌体可被定制以特异性识别和结合口腔特定区域的细菌物种。例如，受体结合蛋白（RBP）修饰允许精确靶向致病菌，同时避开共生微生物。搭载CRISPR-Cas基因编辑系统的噬菌体可选择性降解口腔病原体的耐药基因或毒力因子。此外，纳米颗粒缀合的噬菌体已被开发出来，能够将治疗性噬菌体直接递送至口腔肿瘤或细菌生物被膜，确保局部治疗作用而不引起全身性干扰。

与传统癌症治疗的协同作用

将噬菌体疗法与传统化疗相结合，在改善口腔癌患者治疗效果方面潜力巨大。噬菌体可以破坏保护癌细胞的细菌生物被膜，从而降低其对化疗的抵抗力。通过消除这些微生物屏障，噬菌体疗法可以改善药物对肿瘤组织的渗透，确保化疗药物局部浓度更高，并降低全身毒性。噬菌体诱导的肿瘤微环境调节可以减轻炎症和免疫抑制，从而可能增强化疗疗效。同样，噬菌体疗法与放疗结合，可以通过调节局部炎症反应和减少促炎细胞因子的释放，来减轻辐射引起的组织损伤。

噬菌体与免疫疗法的协同机制

噬菌体疗法与免疫疗法的整合代表了癌症治疗的一种创新策略。噬菌体以多种方式影响免疫系统，从直接刺激抗肿瘤反应，到调节肿瘤微环境，再到作为免疫治疗剂的递送载体。噬菌体可以作为免疫“启动子”，其表面蛋白和核酸可与免疫细胞上的模式识别受体（PRRs）相互作用，激活抗原呈递细胞（APCs），从而增强T细胞启动和抗肿瘤免疫。更重要的是，噬菌体通过选择性清除具核梭杆菌等促瘤细菌，可以改变肿瘤微环境，使其从免疫抑制状态转变为免疫激活状态，这有助于增强免疫检查点阻断疗法的效果。

噬菌体在牙周病、牙髓病和龋齿相关疾病中的应用

Beyond cancer, phage therapy holds significant promise for treating periodontal diseases, endodontic infections, and dental caries by specifically targeting pathogenic bacteria like P. gingivalis, Enterococcus faecalis, and S. mutans, respectively. Its high selectivity minimizes impact on the beneficial oral microbiome, offering a targeted alternative to conventional antibiotics, especially against antibiotic-resistant infections.

生物被膜破坏机制

噬菌体在靶向和破坏生物被膜方面显示出巨大潜力，为克服癌症治疗中的一大挑战提供了有前景的途径。噬菌体衍生酶，特别是解聚酶和水解酶，可以降解生物被膜的细胞外基质（ECM）。这种酶促分解削弱了生物被膜的结构完整性，使其更具渗透性，并使底层癌细胞暴露于治疗剂之下。工程化噬菌体被设计具有针对病原菌的高度特异性酶活性，确保其选择性降解致病性生物被膜，同时保护有益微生物群。

噬菌体的诊断应用

工程化噬菌体为口腔癌的早期检测提供了一种有前景的方法，其能特异性靶向口腔癌细胞上表达的生物标志物或表面蛋白。当与荧光标记物或其他可检测标记结合时，工程化噬菌体可以创建高度敏感和非侵入性的筛查系统。此外，噬菌体是识别和表征新型生物标志物的强大工具，这些标志物对于口腔癌的诊断、预后和监测至关重要。通过设计噬菌体特异性结合与口腔癌细胞相关的生物标志物，研究人员可以发现传统诊断方法可能无法识别的新的分子特征。

未来研究方向与挑战

尽管噬菌体疗法前景广阔，但其临床应用仍面临几个挑战。细菌对噬菌体的耐药性以及噬菌体被宿主免疫系统快速清除是主要障碍。解决这些挑战需要整合先进策略，例如使用噬菌体鸡尾酒疗法来预防耐药性发展，采用PEG化等免疫逃避策略来延长噬菌体循环时间，以及利用CRISPR基修饰来增强噬菌体靶向性。监管障碍、规模化生产问题以及对口腔复杂微生物环境中安全性的担忧也是需要解决的关键问题。

结论

噬菌体疗法是口腔疾病常规治疗的一种有前景的替代方案，特别是在管理细菌感染和增强癌症疗法方面。其高度特异性允许选择性靶向致病菌而不破坏有益的口腔微生物组。工程化噬菌体有潜力作为化疗药物和免疫调节剂的靶向递送系统，在增强疗效的同时最大限度地减少副作用。尽管存在优势，但监管批准、安全性评估和细菌耐药性风险等挑战必须得到解决，才能成功实现噬菌体疗法的临床转化。随着研究的不断深入，噬菌体疗法有望通过提供针对细菌感染和口腔癌的靶向、有效且可持续的治疗方案，彻底改变口腔医疗保健。