CDS1缺失通过抑制MDSCs中CDP-DAG诱导的铁死亡促进结直肠癌进展

《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：CDS1 deficiency promotes colorectal cancer progression by suppressing CDP-DAG-induced ferroptosis in MDSCs

本研究揭示了CDS1在结直肠癌（CRC）中的新型抑癌机制。CDS1下调导致其催化产物CDP-二酰基甘油（CDP-DAG）合成减少，进而通过CEBPG转录因子抑制髓源性抑制细胞（MDSC）铁死亡，削弱CD8+T细胞抗肿瘤免疫。值得注意的是，CDP-DAG与抗PDL1疗法展现协同效应，为CRC免疫治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

我们的研究证明，磷脂代谢中的关键酶CDS1通过调节CDP-二酰基甘油（CDP-DAG）的合成，作为结直肠癌（CRC）中的抑癌因子，重塑免疫代谢微环境。CDS1在CRC细胞中的下调减少了CDP-DAG的产生，削弱了其通过CDP-DAG/CEBPG轴诱导髓源性抑制细胞（MDSC）铁死亡的能力，这反过来又增强了T细胞的浸润和活性以抑制肿瘤进展。值得注意的是，CDP-DAG与程序性死亡配体-1（PDL1）中和抗体联合使用表现出协同效应，显著改善了肿瘤免疫微环境并抑制了肿瘤生长。

讨论

我们的研究结果表明，CDS1/CDP-DAG信号轴是CRC中一个重要的免疫代谢检查点。CDS1的缺失通过减少CDP-DAG的分泌，破坏了其对MDSC铁死亡的诱导作用，从而维持了免疫抑制性肿瘤微环境，促进了肿瘤的生长。这一发现将磷脂代谢与抗肿瘤免疫联系起来，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新的视角。此外，CDP-DAG与抗PDL1疗法的协同作用提示了靶向该通路在CRC免疫治疗中的潜在价值。未来的研究需要进一步阐明CDP-DAG如何精确调控CEBPG的转录活性，以及这一轴心在其他癌症类型中的普适性。

伦理声明

所有受试者和/或其监护人均已签署知情同意书。所有动物实验均经重庆西部生物医学技术有限公司动物伦理委员会批准（批准号：WST.NO20230319C0800630–01）。

作者贡献

李冲负责概念化、设计并执行实验，起草初稿。余少鸿负责概念化和实验监督。李德佳负责概念化、可视化及研究监督，审阅并编辑稿件。所有作者均同意投稿。

CRediT作者贡献声明

李冲： 软件、资源、项目管理、方法论、调查、数据整理、概念化。刘伟： 验证、软件、资源、方法论、调查、资金获取、形式分析、数据整理。张艳艳： 监督、软件、方法论、调查、形式分析、数据整理。余少鸿： 写作-审阅与编辑、写作-初稿、可视化、验证、监督、概念化。李德佳： 写作-审阅与编辑、写作-初稿、可视化、验证、监督、资源、项目管理、资金获取、形式分析、数据整理、概念化。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本研究报告的已知竞争性财务利益或个人关系。