碳离子推量联合调强放疗治疗高危鼻腔鼻窦鳞癌：临床结局与颈部淋巴结阴性患者的个体化管理

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Intensity-modulated radiotherapy with carbon ion boost for high-risk sinonasal squamous cell carcinoma: clinical outcomes and the management of the node-negative neck

本研究针对高危鼻腔鼻窦鳞状细胞癌（SCC）局部控制困难及颈部淋巴结阴性（cN0）患者管理策略存在争议的临床难题，探讨了调强放疗（IMRT）联合碳离子（C12）推量治疗的疗效与安全性。结果显示，该方案可获得12/24个月93.0%/89.3%的总生存率（OS）和88.4%/79.0%的局部无进展生存率（L-PFS），且急性和晚期III级毒性发生率分别为9.3%和4.7%，表明其在实现良好肿瘤控制的同时具有可接受的毒性水平，为高危鼻腔鼻窦SCC的个体化治疗提供了新思路。

　　

鼻腔鼻窦区域虽然只占头颈部肿瘤的约3%，但其解剖结构复杂，紧邻眼球、视神经、大脑等重要器官，使得该部位的癌症治疗极具挑战性。其中，鳞状细胞癌（SCC）是最常见的病理类型。由于早期症状不典型，多数患者在确诊时已处于局部晚期（T3-T4期），治疗难度大，且术后联合放疗的局部复发率在五年内可高达50%左右。尽管近年来调强放疗（IMRT）等精准放疗技术取得了长足进步，但在追求高剂量杀灭肿瘤与保护关键器官功能之间，医生们常常面临艰难的权衡。

另一个临床争议焦点在于对临床检查显示颈部淋巴结阴性（cN0）患者的处理。这类患者占鼻腔鼻窦SCC的绝大多数，其颈部淋巴结转移风险约为7%-22%。是应该对所有高危患者进行预防性的颈部淋巴结清扫或放疗以降低区域复发风险，还是可以对部分低风险患者采取相对保守的策略以避免不必要的治疗相关毒性？目前尚无统一标准。

在此背景下，具有独特物理和生物学优势的碳离子放疗（CIRT）为突破治疗瓶颈带来了希望。碳离子具有称为“布拉格峰”的物理特性，能使能量精准沉积在肿瘤部位，之后剂量迅速跌落，从而更好地保护周围的正常组织。更重要的是，碳离子拥有更高的相对生物有效性（RBE），对常规放疗不敏感的乏氧、耐药肿瘤细胞也具有更强的杀伤力。因此，研究者们设想，将IMRT的广泛覆盖与碳离子的局部剂量提升（Boost）相结合，或许能在提高局部控制率的同时，有效控制毒性。本研究旨在评估IMRT联合碳离子推量治疗高危鼻腔鼻窦SCC的临床结局、毒性反应，并深入分析当前对cN0颈部的多样化管理策略。

为开展本研究，研究人员回顾性分析了2011年至2019年间在其机构接受IMRT联合碳离子推量治疗的43例鼻腔鼻窦SCC患者的数据。所有患者均接受了包括颈部CT、胸部CT、腹部超声和颈部增强MRI在内的规范分期检查。放疗计划严格遵循国际辐射单位与测量委员会（ICRU）指南，基于CT和MRI图像融合进行靶区勾画。碳离子推量靶区（CTV_boost）涵盖肉眼可见肿瘤或肿瘤床及其可能侵犯的途径，并外放3毫米形成计划靶区（PTV_boost）。碳离子剂量计算采用局部效应模型（LEM I），并基于等效生物剂量（EQD2）进行处方，最常用方案为碳离子24 Gy（RBE）/8次，后续联合IMRT 50 Gy/25次。IMRT采用步进调强、容积旋转调强（VMAT）或螺旋断层放疗（Tomotherapy）技术实施。治疗期间通过每日影像引导确保精度。疗效通过定期影像学检查评估，毒性反应根据CTCAE v5.0标准记录。

患者和治疗特征

纳入分析的43例患者中位年龄为64岁，男性占65.1%。绝大多数（83.7%）为T3-4期肿瘤，93.0%临床分期为cN0。58.1%的患者接受术后放疗，41.9%接受根治性放疗。72.1%的患者在放疗前接受过手术治疗。针对cN0颈部，共观察到22种不同的处理策略组合，包括观察、不同范围的淋巴结清扫（ND）、不同范围的淋巴结放疗（RT）或两者联合，体现了高度个体化的临床决策。

治疗结局

中位随访25.1个月后，结果显示12个月和24个月的总生存率（OS）分别为93.0%和89.3%，局部无进展生存率（L-PFS）分别为88.4%和79.0%。共有11例（25.6%）患者出现疾病进展，其中局部失败是主要原因（7例，63.6%），仅有1例患者出现区域（淋巴结）失败。这表明IMRT联合碳离子推量方案取得了令人鼓舞的肿瘤控制效果，尤其是区域控制率极佳。

急性和晚期毒性

治疗耐受性良好，所有患者除1例因新发脑转移外均顺利完成放疗。急性和晚期III级毒性发生率分别为9.3%和4.7%，未观察到IV级毒性。最常见的I-II级急性毒性包括口腔黏膜炎（65.1%）、吞咽困难（58.1%）和放射性皮炎（51.2%）。最常见的I-II级晚期毒性包括口干（41.9%）、味觉障碍（37.2%）和淋巴水肿（30.2%）。统计分析显示，接受选择性淋巴结放疗的患者其平均III级急性毒性事件数有高于未接受颈部放疗患者的趋势，尽管差异未达统计学显著性。

本研究首次系统报道了IMRT联合碳离子推量治疗高危鼻腔鼻窦SCC的临床结果。与历史数据相比，该方案显示出优异的早期肿瘤控制率，特别是极高的区域控制率，提示在当前治疗模式下，区域复发可能并非主要问题。尽管碳离子推量显著提升了肿瘤局部剂量，但仍有超过三分之一的复发发生在碳离子推量靶区内，这提示未来仍需在靶区勾画、剂量提升策略或放射生物学模型（如采用混合RBE优化）等方面进行优化，以进一步改善局部控制。

在毒性方面，该方案表现出了良好的安全性，急性和晚期严重毒性发生率较低，处于可接受范围。尤其值得注意的是，对颈部淋巴结处理策略的分析揭示了一个关键点：尽管策略多样，但区域控制率依然很高。同时，数据显示未接受颈部放疗的患者III级毒性有降低趋势。这引发了一个重要的临床思考：对于经过严格筛选的、区域复发风险较低的cN0患者，是否有可能通过简化或豁免对颈部的积极干预（如避免淋巴结清扫和放疗的叠加应用，或缩小放疗范围）来降低治疗相关毒性，而不牺牲疗效？这为未来的个体化、风险适应型治疗策略研究指明了方向。

当然，本研究作为回顾性分析，存在一定的局限性，如毒性记录非标准化、随访时间相对较短、颈部管理策略不统一等。然而，其结果为IMRT联合碳离子治疗高危鼻腔鼻窦SCC的有效性和安全性提供了有力的初步证据。该研究不仅展示了一种有前景的治疗组合，更重要的是，它深刻揭示了临床实践中对cN0颈部管理的复杂性和个体化需求，强调了在追求最佳肿瘤控制与最小化患者痛苦之间寻求平衡的重要性。未来需要前瞻性研究和更长的随访时间来进一步验证这些发现，并最终确立基于循证医学的个体化治疗标准。