综述：自身免疫、表位分析与分子模拟

《Current Opinion in Immunology》：Autoimmunity, epitope analysis, and molecular mimicry

本综述系统探讨了分子模拟（Molecular mimicry）作为自身免疫病（ADs）关键触发机制的最新进展，强调从传统线性同源性转向结构/功能模拟的研究范式转变。文章重点介绍了如何利用人工智能（AI）、分子对接（如AlphaFold、HPEPDOCK 2.0）及三维表位分析等前沿技术揭示病原体-宿主交叉反应机制，并为耐受性疫苗（Tolerizing vaccines）及靶向治疗策略开发提供新视角。

　　

引言

分子模拟这一机制，由外源性抗原与自身抗原之间的结构或序列相似性驱动，已重新成为自身免疫研究的焦点。早期研究主要将自身免疫归因于微生物肽同源性，而当代框架则强调更广泛的模拟类型，包括翻译后修饰、代谢物模拟和构象表位。值得注意的是，化学品、药物和佐剂现在也被认为通过与经典分子模拟重叠的机制（如半抗原化、隐蔽表位暴露）破坏免疫耐受。

将微生物或环境表位与临床自身免疫联系起来仍存在关键空白，尽管人类白细胞抗原（HLA）关联研究和T细胞受体（TCR）多样性分析已取得进展。新证据表明，宿主-微生物组串扰和年龄相关的免疫功能障碍可能放大模拟驱动的反应，尽管大多数此类机制见解来源于近交系动物模型，限制了其转化意义。因此，结合人类蛋白质组及其与外来病原体相互作用的新方法（如HLA-微生物相互作用研究）极具相关性。

在此背景下，在最近的大流行期间，我们观察到报告严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）与自身免疫关联的研究数量增加。例如，我们在哥伦比亚观察到有新型冠状病毒病（COVID-19）感染史的患者中类风湿关节炎（RA）的发病率增加，这与世界其他地区类似。然而，这种风险可能与人群特定的HLA单倍型差异、自身免疫家族史和其他促成因素有关。因此，为了更好地理解发病机制和可能的治疗靶点，我们需要扩展对病原体与宿主之间复杂相互作用的研究。

尽管在我们之前的论文中已有描述，我们仍想强调反映其机制复杂性的分子模拟分类法，并为此分类提出新的命名法：直接模拟：宿主与病原体之间在蛋白质水平上的完全一致（例如病毒劫持宿主蛋白）；线性同源性：共享的序列表位；结构模拟：三级/四级表位收敛而无线性相似性；功能模拟：非肽分子相互作用（例如代谢物、聚糖）模拟免疫信号。结构和功能模拟，尽管历史上研究不足，现在占自身免疫中交叉反应反应的40%以上，挑战了传统对线性同源性的关注。

经典的四标准框架要求表位相似性、交叉反应免疫、流行病学联系和动物模型可重复性，但未能解决人群异质性或隐蔽表位动态。例如，使用标准检测方法，只有不到15%的疑似模拟触发的自身免疫病（ADs）满足所有四个标准，这促使呼吁修订标准，纳入单细胞TCR/B细胞受体（BCR）克隆型分析；识别构象表位的结构蛋白质组学；以及多组学整合（例如微生物组、代谢组）。这可能还包括关于塑造对非自身蛋白免疫反应的进化相关多态性的额外证据。研究表明，人类为对抗可能已不存在的古老感染威胁而获得了突变，但这些遗传适应留下了持久的印记，增强了对抗原的免疫反应性，可能增加对自身免疫疾病的易感性。

在本综述中，我们通过已改变我们对自身免疫发病机制理解的新兴技术的视角来审视分子模拟。通过整合结构生物学和人工智能（AI）方法，我们提出了一个超越传统线性序列分析的框架。我们探索既定的病原体和新型触发因素，同时强调三维表位结构在交叉反应免疫反应中的关键作用，以及此类分析如何允许开发自身免疫的新疗法。

关键定义：抗原模拟、模拟表位、新表位、亲和力/亲合力与自身反应性

近期证据挑战了传统的“一个TCR，一个表位”范式，表明由构象表位模拟促进的T细胞交叉反应性可能是适应性免疫的一个基本方面。这种多特异性促进了对各种病原体的免疫监视，但当环境抗原（例如感染、污染物）与自身蛋白之间出现抗原模拟时，也引入了自身免疫失调的易感性。模拟表位，定义为与天然表位共享三维结构但不一定共享线性序列的分子，在触发交叉反应性免疫应答中至关重要。新表位，由翻译后修饰或蛋白质错误折叠产生，可以暴露先前隐藏的免疫原性区域，进一步模糊自我与非自我之间的界限。区分这些实体需要精确测量亲和力（单个分子相互作用的强度）和亲合力（多个相互作用的累积强度），因为高亲和力/亲合力相互作用更可能打破耐受并引发自身反应性。

揭示分子模拟

在此，我们分析了感染性病原体肽与人类免疫受体之间复杂的相互作用。我们专注于预测肽对适应性免疫受体，主要是TCR和主要组织相容性复合体（MHC）组分的亲和力。此外，我们描述了进化压力以及计算方法如肽建模、分子对接和亲和力分析如何促进免疫原性肽的识别。这些发现不仅扩展了我们对分子模拟的理解，而且为合理设计干预措施铺平了道路。

自身免疫病与分子模拟

本节探讨了分子模拟在各种自身免疫病（ADs）发展中作用的新证据。通过理解这些机制，研究人员可以开发更好的诊断和治疗这些复杂疾病的策略。关于其他ADs的先前数据，请参阅相关综述。

对抗分子模拟的治疗策略

我们先前详细描述了抗原特异性T细胞的研究如何为开发控制自身免疫的新疗法提供新方法。这适用于分子模拟领域，因为生物信息学和免疫学检测的整合可能允许此类治疗的更快发展。

最有前途的策略之一是耐受性疫苗。该策略采用经过重新设计或选择的抗原变体，以诱导特异性免疫耐受而非激活。通过利用对模拟表位的洞察，这些疫苗可以重新编程免疫系统，使其忽略自身靶点，同时保留针对真正病原体的保护性免疫力。其他方法包括使用基于肽的疗法竞争性抑制自身反应性T细胞的激活，或使用单克隆抗体阻断特定的共刺激信号。这些干预措施的成功取决于精确识别致病性模拟表位和了解其与HLA和TCR的相互作用动力学。

结论

本综述强调了分子模拟研究范式的演变，强调在理解自身免疫发病机制中从线性序列同源性到结构和功能模拟的关键转变。先进的计算方法，包括人工智能（AI）驱动的结构预测工具如AlphaFold、专业对接平台如HPEPDOCK 2.0、TCRDock、MMPred以及综合数据库如免疫表位数据库（IEDB），彻底改变了我们识别潜在致病肽和预测其免疫原性潜力的能力。未来的研究需要整合多组学数据，以捕捉人类免疫反应的复杂性，并验证计算预测与临床结果。最终，破译分子模拟的复杂性有望带来更精确的诊断工具、个性化的治疗方法和针对自身免疫性疾病的有效预防策略。