综述：小分子免疫疗法治疗葡萄膜炎的发展格局：一项范围综述

《Earth and Planetary Science Letters》：Evolving landscape of small-molecule immunotherapeutics for uveitis: a scoping review

本综述系统梳理了非感染性葡萄膜炎(NIU)小分子免疫治疗的最新进展，指出新一代钙调磷酸酶抑制剂(CNI)、JAK抑制剂、mTOR抑制剂及活性醛类(RASP)抑制剂等16类药物通过增强眼内穿透性和精准细胞内调控，有望突破传统皮质激素/生物制剂局限，重塑治疗范式。

　　

葡萄膜的解剖与炎症特点

葡萄膜作为眼球的血管层，从前部虹膜延伸至后部睫状体和脉络膜。该区域炎症统称为葡萄膜炎，其风险在于易累及视网膜和玻璃体等相邻结构。根据国际葡萄膜炎命名标准(SUN)，该病需按起病时间、病程、解剖位置（前/中/后/全葡萄膜炎）进行多维分类。

非感染性葡萄膜炎的免疫病理机制

尽管病因涵盖自身免疫病、全身炎症综合征和特发性因素，但CD4⁺ T辅助细胞的异常活化是核心枢纽。Th1/Th17细胞介导的细胞因子风暴（如IL-2、IL-17）、抗原呈递细胞与血-视网膜屏障的相互作用，共同构成免疫失调网络。

药物递送与眼内分布的技术挑战

眼内免疫豁免特性及组织腔室化严重限制药物渗透。局部给药因泪液清除快、角膜穿透性差，对后段病变效果有限；全身给药则面临血-眼屏障阻隔和系统毒性风险。目前周结膜注射、玻璃体内注射等侵入性方式仍是主流，但新型纳米载体和前药技术正积极探索中。

动物模型与临床转化的鸿沟

研究提示动物实验结论需谨慎外推：TNF抑制剂治疗脱髓鞘疾病、IL-17靶向药物治疗结肠炎的动物研究成功案例，在人体试验中均未重现。这种物种差异强调需开发更贴近临床的人类疾病模型。

钙调磷酸酶抑制剂的突破与局限

环孢素、他克莫司等通过结合亲免蛋白（亲环蛋白/FKBP）形成复合物，抑制钙调磷酸酶活性，进而阻断IL-2转录和T细胞活化。新一代药物沃环孢素(voclosporin)改良药代动力学，但肾毒性等副作用仍制约长期应用。

新兴靶向疗法的临床前景

JAK-STAT通路抑制剂（如托法替布）可多靶点阻断γ-干扰素等炎症信号；mTOR抑制剂（如西罗莫司）调控自噬与淋巴细胞增殖；RASP抑制剂则通过中和毒性醛类物质发挥细胞保护作用。这些口服小分子药物在临床试验中显示出优于传统疗法的视网膜生物利用度。

未来发展方向

当前研究缺口包括缺乏头对头临床试验、长期安全性数据不足，以及针对不同N IU亚群疗效差异的证据空白。跨学科合作推动眼内靶向递送技术、生物标志物指导的个体化治疗，将是下一代疗法的关键突破点。