感染后疲劳综合征（含长新冠）免疫学关联的系统评价与荟萃分析：指向持续性免疫激活的新证据

《eBioMedicine》：Immunological associations in post-infective fatigue syndromes including Long COVID—a systematic review and meta-analysis

本刊推荐：为阐明感染后疲劳综合征（PIFS，含长新冠）的病理机制，研究人员对14,985篇文献进行系统筛选，最终纳入30项高质量研究进行荟萃分析。研究发现，与感染后康复者相比，PIFS患者在感染后3–6个月外周血白细胞计数升高，6–12个月血浆RANTES（CCL5）和TNFα水平显著上升（Cohen's d分别为0.45和0.30），提示持续性免疫激活可能驱动PIFS症状。该研究为PIFS的免疫病理机制提供了首项跨病原体的高级别证据，对开发靶向免疫调节疗法具有重要指导意义。

　　

急性感染消退后，部分患者会陷入长期疲劳、认知障碍和躯体不适的困境，这种被称为感染后疲劳综合征（Post-infective Fatigue Syndrome, PIFS）的疾病，在埃普斯坦-巴尔病毒（Epstein–Barr virus）、莱姆病（Lyme disease）和Q热（Q-fever）等病原体感染后均有报道。而近年来席卷全球的新冠疫情，使得以长新冠（Long COVID）为代表的PIFS患者数量激增，其病理机制不明、缺乏客观诊断标志物的问题愈发凸显。传统观点认为，急性感染期的发热、疲乏等“疾病行为”（sickness behavior）由细胞因子（如TNFα、IL-6）驱动，但为何病原体清除后这些症状仍在部分个体中持续？是潜伏的病毒残骸作祟，还是免疫系统陷入了失控的活化状态？这些问题成为困扰学界和临床医生的核心难题。

为回答这一问题，由荷兰拉德堡德大学医学中心（Radboud University Medical Center）Ruud P.H. Raijmakers领衔的国际团队，联合来自挪威、美国、澳大利亚等多国学者，对截至2024年9月的14,985篇文献进行系统性筛选，最终纳入30项符合严格质量标准的研究（涉及5,102名参与者，其中833例PIFS患者），并对其中11项研究的数据进行荟萃分析。该研究首次建立了针对急性感染诊断可信度（“确诊”或“疑似”）和PIFS诊断严谨性（“PIFS”或“PIFS样”）的分级标准，确保纳入研究的同质性。成果发表于《eBioMedicine》杂志，为PIFS的免疫机制提供了迄今最全面的证据。

研究团队采用系统评价与荟萃分析（PRISMA指南）作为核心方法框架，通过PubMed、EMBASE和Web of Science数据库进行文献检索，并使用预定义的PECO（Population, Exposure, Comparator, Outcomes）标准筛选文献。针对纳入研究的质量评估，他们应用了乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）工具和改良版BIOCROSS量表（满分28分），重点关注研究设计、实验室方法学（如样本处理、检测方法标准化）和对照组设置等关键环节。生物标志物数据按感染后时间窗（0–1月、1–3月、3–6月、6–12月）分层提取，并采用随机效应模型（random-effects model）计算效应量（Cohen's d）。队列来源包括前瞻性感染队列（如EBV、SARS-CoV-2感染队列）和嵌套病例对照研究，所有分析均以感染后康复者作为对照，以排除急性感染本身的影响。

研究结果

细胞因子与趋化因子分析

荟萃分析显示，在感染后6–12个月，PIFS患者血浆中调节活化正常T细胞表达和分泌因子（RANTES/CCL5）和肿瘤坏死因子α（TNFα）水平显著高于康复对照组，效应量分别为0.45（95% CI 0.16–0.73）和0.30（95% CI 0.04–0.57）。然而，在感染早期（0–1个月）或中期（3–6个月）均未观察到一致差异。值得注意的是，包括IL-6、IFNγ在内的其他炎症因子在多数研究中未呈现稳定关联，提示RANTES和TNFα可能作为慢性期特异性标志物。

临床炎症标志物

白细胞计数（White Blood Cell count, WBC）在感染后3–6个月显著升高（Cohen's d 0.42, 95% CI 0.09–0.74），且这一现象在EBV感染和SARS-CoV-2感染队列中均被验证。进一步分析发现，中性粒细胞计数在部分研究中的感染后12–24个月出现升高，但时间点异质性较大，未纳入荟萃分析。

免疫细胞亚群与功能

尽管多项研究通过流式细胞术（flow cytometry）检测了T细胞（CD4⁺、CD8⁺）、B细胞和自然杀伤细胞（Natural Killer cells, NK细胞）的频率和活化状态（如HLA-DR表达），但荟萃分析未发现PIFS组与对照组的显著差异。仅个别研究报道了NK细胞功能在感染后6个月增强，但缺乏一致性。

病原体特异性免疫应答

针对EBV、SARS-CoV-2等病原体的抗体滴度或T细胞反应（如ELISpot）在PIFS患者与康复者间无显著差异，提示持续性症状并非由病原体特异性免疫应答强度直接驱动。

结论与意义

本研究通过严谨的系统评价和荟萃分析，首次证实感染后疲劳综合征（含长新冠）与特定免疫标志物的时序性关联：早期以白细胞计数升高为特征，慢性期则以RANTES和TNFα的持续性高表达为标志。这一发现不仅支持“PIFS由免疫激活持续驱动”的假说，还揭示了潜在的治疗靶点——例如针对CCL5/CXCR3通路或TNFα的抑制剂或可在未来临床试验中验证疗效。

研究同时暴露出该领域的方法论挑战：高达94%的潜在研究因缺乏标准化PIFS诊断或急性感染证据而被排除。作者呼吁未来研究采用操作化的PIFS诊断标准（如COFFI联盟正在制定的标准），并规范生物标志物检测的时间窗和技术流程。尽管长新冠研究为理解PIFS提供了新机遇，但唯有跨病原体、跨队列的协作，才能最终破解这一困扰数百万患者的医学谜题。