基于欧洲人群验证并优化的口咽癌预后列线图：生活方式与分子标志物的交互作用

《ESMO Open》：Validation of a prognostic nomogram for locally advanced oropharyngeal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy with/without systemic therapy

本研究针对Fakhry预后列线图在欧洲口咽癌(OPC)人群中的适用性问题，通过多中心回顾性研究对805例接受调强放疗(IMRT)的局部晚期OPC患者进行外部验证。结果显示该列线图具有良好预测效能(C-index=0.75)，通过纳入饮酒史和p16与吸烟的交互作用显著提升预测精度(C-index达0.79)，为欧洲人群个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

在头颈肿瘤领域，口咽鳞状细胞癌(OPC)的发病率近年来呈现显著上升趋势，这与人类乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关。尤其值得注意的是，HPV阳性OPC患者通常表现出更好的治疗反应和生存预后，这使得精准的风险评估变得尤为重要。为了更精确地预测患者结局，研究者们开发了各种预后预测工具，其中列线图(nomogram)因其能够整合多种临床和生物学变量而备受关注。美国学者Fakhry团队开发的预后列线图就是其中的佼佼者，它综合了年龄、吸烟史、p16状态（HPV感染的替代标志物）、TNM分期等多种因素，能够预测OPC患者的2年及5年整体生存率(OS)和无进展生存期(PFS)。

然而，医学研究中的一个关键问题是：基于特定人群开发的预测模型是否适用于其他种族和地域的人群？欧洲人群与美国人群在生活方式、遗传背景和医疗环境等方面存在差异，这些因素都可能影响预测模型的准确性。正是基于这样的考量，一个由意大利Humanitas大学牵头的多国研究团队决定对Fakhry列线图在欧洲OPC患者中的有效性进行系统验证。

这项发表在《ESMO Open》的研究采用了严谨的回顾性外部验证设计，纳入了来自南欧14个肿瘤中心的805例局部晚期OPC患者，所有患者均接受了明确的调强放疗(IMRT)，部分患者还联合了系统性治疗。研究团队不仅验证了原始列线图的预测效能，还探索了新增变量（如饮酒史、并发症指数ACE-27、照护者状况以及p16状态与吸烟史的交互作用）对模型性能的改善作用。

研究团队采用了几项关键方法技术来确保研究的科学性和可靠性。首先，他们建立了包含14个中心的多中心协作队列，共纳入805例符合入选标准的局部晚期OPC患者（最终分析781例），所有患者均接受明确的调强放疗(IMRT)±系统性治疗，中位随访时间长达6年。在统计分析方面，研究采用Cox比例风险模型评估各变量与生存结局的关联，使用Harrell's C-index评价模型的区分度，并通过校准曲线和校准斜率评估校准度，所有分析均使用R软件（版本4.5.1）完成。

整体生存率

研究结果显示，Fakhry列线图在欧洲队列中表现出良好的预测性能。全队列的2年OS为84.0%，5年OS为76.3%，与Fakhry原研究的结果相当。多变量分析证实了吸烟史和p16状态是最强的预后预测因素，而年龄因素的影响则不如原研究中显著。特别重要的是，研究发现p16状态与吸烟史之间存在显著的交互作用（P<0.01），这意味着吸烟对预后的影响在p16阳性患者和p16阴性患者中是不同的。

无进展生存期

在PFS方面，全队列的2年PFS为75.7%，5年PFS为70.3%。与OS结果相似，吸烟史和p16状态仍然是重要的预测因素，而年龄因素同样未显示出显著影响。这表明在欧洲人群中，生活方式因素和分子标志物可能比年龄更能准确反映疾病进展风险。

附加数据

研究团队通过逐步添加新变量来探索优化列线图的可能性。最初加入ACE-27、饮酒史和照护者状况后，模型的预测精度仅有轻微提升。然而，当加入p16状态与吸烟史的交互作用后，OS预测的Harrell's C-index显著提高至0.79。进一步分析发现，仅保留饮酒史和p16-吸烟交互作用这两个新增变量时，模型的预测性能仍然保持优越，说明这两个因素是提升预测精度的关键。

研究的讨论部分深入分析了这些发现的意义。首先，该研究证实了Fakhry列线图在欧洲OPC患者中的适用性，为跨人群应用提供了重要证据。其次，研究发现p16阳性且重度吸烟的患者实际上构成了一个独特的亚组，其预后特征与单纯的p16阳性非吸烟者不同。这一发现对临床实践具有重要指导意义：在考虑治疗强度调整（如减量放疗或省略化疗）时，不能仅基于p16状态，还需要综合考虑患者的吸烟史。

饮酒史作为独立预测因素的确认也具有重要意义。欧洲人群的饮酒率相对较高，将这一因素纳入预后评估模型，能够更准确地反映当地患者的实际风险状况。从生物学机制角度看，吸烟可能通过影响肿瘤微环境（如降低细胞溶解活性、减少免疫细胞浸润和干扰γ信号通路活性）来削弱p16阳性患者的预后优势。

研究团队也坦诚地指出了研究的局限性，包括部分患者因数据缺失而被排除可能引入的选择偏倚，以及使用AJCC第7版分期标准可能造成的分期不准确（该版本尚未对p16阳性和阴性OPC进行分别分期）。尽管如此，研究的优势也是明显的：大样本量、长期随访以及多中心设计的代表性。

这项研究的结论明确而有力：Fakhry预后列线图经过验证适用于欧洲OPC人群，而通过纳入饮酒史和p16-吸烟交互作用进行优化后，其预测精度得到进一步提升。这一优化模型有望为欧洲OPC患者的个体化治疗决策提供更可靠的依据，特别是在当前积极探索治疗强度调整策略的背景下。研究结果强调了在预后评估中综合考虑生活方式因素与分子标志物交互作用的重要性，为未来前瞻性研究奠定了坚实基础。