机械化学镍催化酚衍生物氰酸酯的Suzuki–Miyaura交叉偶联：一种可持续合成联芳烃的新策略

《European Journal of Organic Chemistry》：Mechanochemical Nickel‐Catalyzed Suzuki–Miyaura Cross‐Coupling of Phenol‐Derived Cyanate Esters

本文报道了一种创新的机械化学镍催化策略，成功实现了酚衍生物氰酸酯与芳基硼酸的Suzuki–Miyaura交叉偶联。该研究通过Csp2–O键断裂解决了传统方法依赖卤代试剂的局限性，在无溶剂、室温条件下展现出优异的官能团兼容性，为药物和材料科学领域的联芳烃合成提供了绿色、高效的解决方案。

　　

在当代有机合成化学领域，联芳烃骨架的构建一直是药物开发和材料科学研究的核心课题。传统的Suzuki–Miyaura交叉偶联反应通常依赖卤代芳烃作为亲电试剂，但这类底物往往存在毒性高、稳定性差以及原子经济性低等问题。更值得关注的是，自然界中广泛存在的酚类化合物虽然具有丰富的结构多样性，却因其C_{sp²–O键的高解离能而难以直接应用于交叉偶联反应。如何将酚类衍生物转化为高效的亲电试剂，从而实现绿色、可持续的联芳烃合成，成为化学家们亟待突破的科学难题。}

近日，Matej Bel大学的Satenik Mkrtchyan等研究者在《European Journal of Organic Chemistry》发表的研究成果，为这一挑战提供了创新性解决方案。该团队开发了一种机械化学驱动的镍催化体系，首次实现了酚衍生物氰酸酯与芳基硼酸的Suzuki–Miyaura交叉偶联。这项技术的突破性在于，它不仅避免了卤代试剂的使用，更在无溶剂、接近室温的温和条件下完成了C_sp²–O键的高效活化，为联芳烃的绿色合成开辟了新路径。

关键技术方法包括：1）机械化学球磨技术实现无溶剂反应条件；2）镍催化剂体系促进C_sp²–O键活化；3）氰酸酯作为新型酚类衍生化试剂；4）芳基硼酸作为亲核试剂的广泛底物适应性。所有化学试剂均来自商业供应商，未使用特殊来源的样本队列。

机械化学条件下反应参数的优化

通过系统筛选镍催化剂、配体、碱添加剂和球磨条件，确立了最优反应体系：使用Ni(COD)₂作为催化剂前体，联吡啶类配体，碳酸钾作为碱，在室温下通过球磨实现高效转化。控制实验证实机械力对C–O键活化的关键促进作用。

底物适用性与官能团兼容性评估

研究系统考察了各类取代的酚源氰酸酯与芳基硼酸的偶联效果。结果显示，供电子基（如甲氧基）、吸电子基（如氰基、酯基）以及杂芳基氰酸酯均能顺利参与反应，展现出优异的官能团耐受性。特别是药物分子中常见的含氮杂环体系也能良好兼容。

反应机理的初步探索

通过自由基捕获实验和中间体监测，提出了镍催化循环可能经历氧化加成/转金属化/还原消除的经典路径。机械力作用显著促进了氰酸酯C–O键的活化过程，而镍催化剂与配体的协同效应确保了转金属化步骤的高效进行。

克级规模与合成应用展示

成功实现克级规模的放大实验，产率保持实验室规模水平。该方法被应用于几种具有生物活性的联芳烃分子的简洁合成，证明了其在药物中间体制备中的实用价值。

该研究建立了首个机械化学镍催化酚源氰酸酯的Suzuki–Miyaura偶联体系，突破了传统方法对卤代试剂的依赖。其核心价值体现在三个方面：绿色化学属性（无溶剂、室温、原子经济性）、操作简易性（一锅法、无需惰性气体保护）以及合成实用性（广泛的底物范围和官能团兼容性）。这项工作不仅为酚类化合物的高值化转化提供了新思路，更为制药和材料科学领域的可持续合成建立了技术范例。特别值得关注的是，机械化学与过渡金属催化的协同策略，为未来开发新型C–O键活化反应提供了重要启示。