氰尿酰氯绿色催化合成环化与非环化呫吨-1,8-二酮衍生物的实用可扩展方法

《European Journal of Organic Chemistry》：A Practical and Scalable Synthesis of Cyclized and Uncyclized Xanthene‐1,8‐Dione Derivatives Using Cyanuric Chloride as a Green Organocatalyst

本研究开发了一种温和、水介导的绿色合成策略，以氰尿酰氯(TCT)为有机催化剂，在常温条件下高效合成环化与非环化1,8-二氧代-八氢呫吨衍生物。该方法通过调控时间与温度实现产物选择性控制，并成功拓展至靛红衍生物构建螺氧吲哚呫吨二酮骨架。底物适用范围广，部分产物展现抗癌、抗菌、抗利什曼病活性，克级实验验证了该金属游离方案的可扩展性与环境可持续性。

　　

在绿色化学成为合成化学核心发展方向的今天，开发高效、环境友好的有机合成方法备受关注。呫吨-1,8-二酮及其衍生物作为一类重要杂环化合物，在药物化学和材料科学中展现出广阔应用前景，其骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中，具有抗癌、抗菌、抗炎等多种药理活性。然而，传统合成方法往往依赖金属催化剂、高温反应条件或有毒溶剂，存在原子经济性低、环境污染大、反应选择性控制难等问题。特别是如何实现环化与非环化产物的选择性合成，以及如何在温和条件下构建结构多样的呫吨二酮类化合物，成为该领域亟待突破的技术瓶颈。

针对这些挑战，由Pooja Sivaganesan、Ghanashyam Sivaprasad、Diksha Bansal、Mrinal Kanti Das和Saikat Chaudhuri组成的研究团队，在《European Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究，开发了一种以氰尿酰氯(cyanuric chloride, TCT)为绿色有机催化剂的实用合成策略。该工作成功实现了在常温、水介质条件下，环状-1,3-二羰基化合物与结构多样的芳香醛或杂芳香醛的高效转化，通过精确调控反应时间与温度，可选择性获得未环化中间体或环化产物，为呫吨二酮类化合物的模块化合成提供了新思路。

研究人员采用的核心技术方法包括：以氰尿酰氯(TCT)作为绿色有机催化剂构建催化反应体系，通过核磁共振谱(¹H NMR、¹³C NMR)和质谱(MS)等技术对合成化合物进行结构表征，运用绿色化学指标（原子经济性、E-因子、过程质量强度等）评估工艺的环境友好性，并通过克级放大实验验证方法的可扩展性。

反应条件优化与底物适用性研究

通过系统优化反应参数，研究人员发现以水为溶剂、常温反应条件下，TCT催化剂表现出优异催化活性。反应时间与温度的精细调控可实现产物选择性控制：较短反应时间主要生成未环化开链中间体，而延长反应时间则促进分子内环化，高效构建呫吨-1,8-二酮核心骨架。底物适用范围考察表明，该策略对各类芳香醛、杂芳香醛以及环状1,3-二羰基化合物均具有良好的兼容性，官能团耐受性广。

靛红衍生物的拓展应用

特别值得关注的是，该方法成功应用于靛红(isatin)衍生物的反应，高效构建了具有重要生物活性的螺氧吲哚呫吨二酮(spirooxindolo xanthenedione)骨架。这类螺环结构在药物设计中具有特殊价值，为开发新型生物活性分子提供了丰富化合物库。

生物活性评价

对合成化合物的初步生物活性筛选显示，多个化合物表现出显著的抗癌、抗菌和抗利什曼病活性，表明该合成方法在药物发现领域具有实际应用价值。其中部分衍生物对测试菌株和癌细胞系显示出特异性抑制活性，为后续构效关系研究和先导化合物优化奠定了基础。

绿色化学指标评估

研究团队系统计算了各环化衍生物的绿色化学指标，包括原子经济性、E-因子、过程质量强度等。结果表明该方法具有优异的原子利用效率和较低的环境影响，符合绿色化学原则。与传统金属催化方法相比，TCT催化剂价格低廉、稳定性好，且反应后处理简单，避免了金属残留问题。

克级规模实验

克级放大实验证实了该合成策略的实用性和可扩展性。在放大条件下反应仍保持高效性和选择性，产物收率稳定，为工业化应用提供了技术可行性依据。

该研究开发的TCT催化合成策略具有多重创新价值：首先，实现了在温和、水相条件下呫吨二酮类化合物的绿色合成，避免了传统方法中金属催化剂的使用和高温高压条件；其次，通过简单调节反应参数即可精确控制产物选择性，为多样性导向合成提供了有效工具；第三，成功构建了具有潜在药物价值的螺氧吲哚呫吨二酮骨架，拓展了该类化合物的结构多样性；最后，系统的绿色化学指标评估为合成方法的可持续性提供了量化依据。

这项研究不仅为呫吨二酮类化合物的合成提供了更加环保、经济的实用方法，也为绿色有机催化在复杂杂环化合物构建中的应用提供了成功范例。其模块化合成策略和可扩展性特点，使得该方法在药物研发、功能材料制备等领域具有广泛的应用前景。特别是部分合成化合物展现出的显著生物活性，为进一步开发新型治疗药物奠定了坚实的化学基础。该工作体现了绿色化学理念与药物化学研究的有机结合，为可持续发展背景下的有机合成方法学创新提供了重要参考。