肉桂酸通过靶向RANKL信号通路抑制破骨细胞生成并改善卵巢切除诱导的骨丢失

《Free Radical Biology and Medicine》：Corosolic acid modulates RANKL-triggered signaling to suppress osteoclastogenesis and ovariectomy-induced bone loss

本研究揭示天然三萜类化合物肉桂酸（CA）通过直接结合RANKL，双重抑制NF-κB/MAPK信号通路和ROS/NFATc1轴，有效阻断破骨细胞分化并改善卵巢切除（OVX）模型小鼠的骨微结构，为绝经后骨质疏松治疗提供了新型多靶点候选药物。

　　

亮点

肉桂酸通过靶向RANKL触发的信号传导抑制破骨细胞生成和卵巢切除诱导的骨丢失

材料与培养基

本研究所用化学试剂均购自默克集团（上海）或阿拉丁化学有限公司。肉桂酸（CAS号4547-24-4；纯度≥99%）特从阿拉丁采购。细胞培养基及相关添加剂购自Gibco生命技术公司。

肉桂酸抑制RANKL刺激的破骨细胞生成

采用骨髓来源巨噬细胞（BMMs）评估CA的细胞相容性和抗破骨细胞生成潜力（图1A）。CCK-8实验显示0-20 μM浓度CA处理48小时未引起显著细胞毒性（图1B）。在RANKL刺激下，CA剂量依赖性地抑制破骨细胞分化，并破坏F-actin环结构形成。分子机制研究表明，CA显著抑制RANKL诱导的IκB-α、ERK、JNK和p38磷酸化，下调破骨细胞特异性转录标志物，同时阻断NFATc1核转位。

讨论

骨质疏松表现为骨稳态失衡，破骨细胞骨吸收活性异常增强。绝经后骨质疏松（PMOP）主要归因于雌激素缺乏导致的RANKL信号通路过度激活。本研究首次证实CA通过调控RANKL触发的NF-κB/MAPK通路和氧化应激（ROS）水平，双重抑制破骨细胞分化。值得注意的是，CA在抑制ROS生成的同时增强抗氧化酶（如CAT、GSR、HO-1）表达，这种双向调节作用凸显其独特优势。

结论

肉桂酸通过抑制RANKL依赖的MAPK/NF-κB通路和ROS/NFATc1轴，发挥强大的抗骨质疏松作用（图9）。它在体外剂量依赖性地抑制骨吸收，并在卵巢切除（OVX）小鼠模型中有效保护骨小梁结构，且无细胞毒性。这些发现表明CA是治疗绝经后骨质疏松的潜在多靶点候选药物。