UC-MSC来源凋亡细胞外囊泡通过OTUD1抑制铁死亡促进脊髓损伤修复

《Free Radical Biology and Medicine》：Apoptotic Extracellular Vesicles Derived from UC-MSCs Promote Spinal Cord Injury Repair by Inhibiting Ferroptosis via OTUD1

本文研究发现人脐带间充质干细胞（UC-MSC）来源的凋亡细胞外囊泡（ApoEVs）通过携带去泛素化酶OTUD1，稳定NRF2蛋白表达，抑制神经元铁死亡（ferroptosis），从而在脊髓损伤（SCI）模型中发挥神经保护作用并促进运动功能恢复，为开发基于ApoEVs的无细胞疗法提供了新思路。

　　

研究亮点

我们的研究发现，源自人脐带间充质干细胞（UC-MSC）的凋亡细胞外囊泡（ApoEVs）能显著改善小鼠脊髓损伤（SCI）后的运动功能，促进神经元存活并保护组织完整性。这些结果展示了其强大的神经保护效应。

机制讨论

从机制上讲，ApoEVs调控了铁死亡（ferroptosis）相关分子，包括GPX4、TFR1和ACSL4，从而减少了铁积累和脂质过氧化。此外，ApoEVs维持了线粒体功能，进而抑制了神经元铁死亡。更重要的是，蛋白质组学分析和功能验证发现，ApoEVs中富集的一种去泛素化酶OTUD1是关键调控因子，它直接与NRF2相互作用。OTUD1通过去泛素化作用稳定NRF2，增强了其抗氧化反应。在ApoEVs中敲低OTUD1会显著削弱其抗铁死亡和神经保护作用，这凸显了OTUD1在介导治疗效益中的关键角色。本研究揭示了一个全新的OTUD1-NRF2调控轴在抑制铁死亡中的作用，为开发基于ApoEV的脊髓损伤无细胞疗法提供了新的见解。

结论

本研究探讨了人脐带间充质干细胞来源的凋亡细胞外囊泡（UC-MSC-ApoEVs）在脊髓损伤修复中的作用，重点关注其对铁死亡的调控效应。体内外实验均表明，ApoEVs能减轻脊髓损伤后的神经炎症、氧化应激和铁死亡。ApoEVs通过调节GPX4、TFR1和ACSL4的表达，保护线粒体结构，抑制神经元铁死亡，从而促进功能恢复。此外，ApoEVs携带多种生物活性成分，包括通过高通量测序鉴定出的去泛素化酶OTUD1。OTUD1通过去除NRF2的泛素标签来稳定其表达。NRF2是调控细胞抗氧化防御的核心转录因子，在细胞保护和修复中扮演关键角色。我们的发现表明，UC-MSC来源的ApoEVs通过调控铁死亡和氧化应激来促进神经再生。这一发现为脊髓损伤及其他神经退行性疾病的治疗展现了广阔的前景。