共结晶化学的预测及其对提高替米沙坦溶解度和溶解行为的实际影响：分子力学、从头算方法和描述符分析

《Current Analytical Chemistry》：Prediction of Chemistry of Cocrystallization and its Realistic Impact on the Enhancement of Solubility and Dissolution of Telmisartan: Molecular mechanics, ab initio and Descriptor Analysis

本研究通过溶剂诱导分子力学、ab initio优化和描述符分析设计新型Telmisartan-马来酸共晶，采用湿研磨-梯度溶剂蒸发法合成。结果表明二元溶剂促进共晶结晶，1:1.5-1:2摩尔比在离子化条件下平衡亲疏水性质，O-H和H-H作用主导晶格堆积，水溶性和释放率分别提升9倍和92.19%，优于现有研究。

　　

摘要

背景：近年来，人们对难溶性抗高血压药物替米沙坦（TEL）进行了共晶工程研究，以提高其溶解度。然而，除了少数成功的尝试外，所有尝试都未能将其溶解度提高超过3-5倍，也未使其溶出速率增加超过80%。

方法：为了解决这些问题，我们首先通过溶剂诱导分子力学（SIMM）进行理性建模，结合从头算系统优化和描述符分析，设计了一种新型的替米沙坦-马来酸（TM）共晶，并最终采用湿法研磨-梯度溶剂蒸发法制备出了该共晶。

结果：建模表明，与单一溶剂相比，二元溶剂为共晶的形成提供了关键的动力学条件。从单一溶剂到二元溶剂的过程中，共形分子与中心环之间的氢键作用及亲核加成作用对系统几何结构的形成起到了关键作用。通过HF-SCF/def2-SVP方法优化的分子描述符图显示，在可电离条件下，替米沙坦与马来酸的摩尔比≤1:2时，体系具有最佳的亲水性/疏水性平衡。能量计算结果显示，O–H和H–H键是晶体堆积过程中的主要作用力。

结论：在转化研究中，我们设计的TM共晶（摩尔比为1:1.5至1:2，使用二元溶剂）在水中的溶解度提高了9倍以上，并且在2小时内（120分钟内）释放了约92.19%的药物，这一成果超越了目前该领域的所有研究报道。