综述：MYO15A诱导的先天性听力损失机制与基因治疗

《Gene》：Mechanisms of MYO15A-induced congenital hearing loss and gene therapy

本综述系统阐述了MYO15A基因突变导致先天性听力损失的分子机制，重点总结了MYO15A（编码肌球蛋白XVa）在毛细胞静纤毛发育中的关键作用及其作为基因治疗靶点的潜力。文章归纳了MYO15A突变小鼠模型（如sh2模型、p.R819*点突变）的研究进展，并探讨了基于AAV（腺相关病毒）载体和CRISPR/Cas9等同源重组技术的临床前基因治疗策略，为治疗这种遗传异质性耳聋提供了重要见解。

　　

MYO15A基因与先天性听力损失

引言

听力损失（HL）是影响人类生活质量并导致终生残疾的重要因素之一。每1000名新生儿中，就有1名在婴儿期或幼儿期被发现存在听力损失，其中50%–70%的病例由遗传因素引起。遗传性听力损失（HHL）可分为综合征性听力损失（SHL）和非综合征性听力损失（NSHL），分别占30%和70%。目前，已有150个基因被报道与NSHL相关。MYO15A基因是常染色体隐性非综合征性听力损失（ARNSHL）的一个主要致病基因。

肌球蛋白的一般蛋白结构

MYO15A基因位于染色体17p11.2，包含67个外显子，跨越71,097 bp，编码肌球蛋白XVa（MYO15A）。其最长的mRNA转录本长达11,876 nt。静纤毛是内耳毛细胞（HCs）的一部分，受声波刺激，对机械-电转换至关重要。它们被组织成不同高度的多排阶梯状结构，静纤毛的高度受到严格调控。每个静纤毛的骨架由数百个F-肌动蛋白（F-actin）构成。

MYO15A突变导致先天性听力损失的机制

静纤毛是毛细胞顶端富含F-肌动蛋白的特殊毛发状结构，通过激活位于其顶端的机械电转导（MET）通道来检测声音引起的偏转。静纤毛的刚性由高度交联的单向F-肌动蛋白维持，这也为包括非常规肌球蛋白及其货物在内的各种蛋白质提供了支架。MET通道是由多种蛋白质组成的复合物，其中PCDH15是一个关键组成部分。MYO15A基因编码的肌球蛋白XVa（MYO15A）是一种在静纤毛尖端表达的马达蛋白，它利用ATP水解能量沿肌动蛋白丝移动，这对静纤毛的发育和伸长、维持正常听觉功能至关重要。MYO15A表现出高度特异性的静纤毛尖端亚细胞定位，这使其成为靶向基因治疗的理想候选者。

小鼠模型

小鼠同源的Myo15a基因位于11号染色体上，其小鼠模型可分为两种类型：1. 同时影响亚型1和亚型2的突变（例如sh2小鼠模型）；2. 仅影响亚型1的突变。

在携带马达域p.C1779Y突变的纯合sh2小鼠中，该位点的错义突变导致蛋白质截短，造成Myo15a缺陷。因此，Myo15a尾部PDZ结构域无法与Whrn蛋白相互作用，从而阻止了Whrn蛋白向静纤毛尖端的募集。此外，p.R819*点突变小鼠模型也被广泛应用于临床前研究。

基因治疗

目前，针对MYO15A基因突变所致听力损失的治疗主要基于助听器和人工耳蜗植入。由于大多数受累个体表现为先天性重度至极重度听力损失，人工耳蜗植入后需要长期的言语康复。人工耳蜗在使用中需要长期维护，且听觉感受不自然、分辨率有限。上述常用治疗方法在一定程度上可能有助于遗传性听力损失患者，但患者的听力无法从根本上恢复。

基因治疗涉及纠正有缺陷的基因或引入功能性基因序列，已成为临床研究中治疗遗传性听力损失的一种极具前景的方法，尤其适用于特定的基因突变。虽然临床试验已证明腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗对OTOF相关的听力损失有效，但针对MYO15A突变的治疗策略仍处于临床前阶段，主要利用小鼠模型（如MYO15A p.R819*）进行研究。基于CRISPR/Cas9介导的同源重组等技术，旨在纠正Myo15a点突变小鼠的听力，展现了巨大的潜力。

结论

MYO15A是NSHL常见的致病基因之一。该基因突变导致静纤毛形态异常，尽管具体机制尚不完全清楚。助听器和人工耳蜗是目前常用的针对MYO15A突变听力损失患者的治疗方法。各国学者正试图通过构建各种动物模型来寻找此类疾病的准确发病机制和治疗方法。尽管耳聋的基因治疗已在临床试验中取得突破性进展，但针对MYO15A相关听力损失的基因治疗仍面临挑战，需要进一步探索。

财务支持与赞助

本研究工作得到了国家自然科学基金（地区项目，82160214）的资助。