大型心脏病人群队列中遗传变异与心肌病及心律失常表型关联的全基因组研究

《Gene》：Cardiomyopathies, heart rhythm and conduction disorders as phenotypic manifestation of genetic variants in large cohort of cardiac patients: results of whole-genome study

本综述通过对4856例心血管疾病住院患者进行全基因组测序，系统分析了27个ACMG SF v3.1基因列表中与心律失常和心肌病相关的致病性变异（PV）、可能致病性变异（LPV）及其表型外显率。研究发现5.37%携带相关基因变异，其中TTN基因变异最为常见，并首次揭示了TRDN基因与扩张型心肌病（DCM）/肥厚型心肌病（HCM）重叠综合征的新基因型-表型关联，为遗传性心脏病的精准诊疗提供重要依据。

　　

研究亮点

研究参与者与伦理考量

本研究是俄罗斯Chazov国家心脏病医学研究中心与联邦医学生物健康风险战略规划管理中心联合开展的组学技术研究子项目，旨在探讨心血管疾病（CVD）的危险因素及独特进展特征（临床试验ID NCT06253481）。研究方案经NMRCCAC伦理委员会批准（协议编号摘录）。

结果

研究共纳入4856例心脏患者（女性2091例，占43.06%）。男性中位年龄为64[56-71]岁，女性为68[59-74]岁（p值=5.52×10^-22）。补充图S1和表S2详细展示了参与者的性别、年龄及临床诊断信息。

261名参与者（占全样本5.37%）被鉴定携带267个基因变异：其中20个（7.5%）为致病性变异（PV），149个（55.8%）为可能致病性变异（LPV），98个（36.7%）为意义不明确变异（VUS）。值得注意的是，18个变异（6.7%）存在于心律失常相关基因中，73个（27.3%）存在于心肌病相关基因中，而大多数变异（n=176，65.9%）位于同时与心肌病和心律失常相关的基因中。TTN基因变异最为常见（n=128）。PV/LPV的完全外显率在心律失常相关基因中为37.5%，心肌病相关基因中为52.4%，而双重关联基因中仅为16.9%。总体而言，169名PV/LPV携带者中有36人（占全样本0.74%）表现出完全表型表达。分析还揭示了此前未知的基因型-表型关联，例如TRDN基因变异与DCM和HCM的重叠综合征潜在关联。

讨论

作为俄罗斯首个利用全基因组测序评估4856例成人心脏住院患者心肌病与心律失常基因外显率的研究，本研究在已知心脏诊断患者中建立了基因型-表型相关性，获得了广泛心脏疾病谱系的全面数据。外显率结果既与既往研究一致，又存在显著差异：MYBPC3基因PV/LPV外显率高达60%，而TTN基因截断变异外显率仅为11.1%，显著低于家族性研究报道的20-25%。这种差异可能源于研究人群的异质性及表型评估方法的差异。研究首次在俄罗斯人群中报道了BAG3、FLNC、RBM20等基因的罕见变异，并发现TRDN基因变异与DCM/HCM重叠表型的关联，为遗传性心脏病机制研究开辟了新视角。

结论

本研究通过全基因组测序与综合临床评估，在心脏住院患者队列中发现5.17%的参与者携带267个遗传变异。PV/LPV携带者中完全表型表达比例为21.3%（占全样本0.74%）。MYBPC3（60%）、FLNC（50%）、RBM20（50%）、KCNH2和BAG3基因显示出较高外显率。同时，研究首次揭示了TRDN基因与心肌病重叠综合征的潜在关联，强调了多基因协同作用在复杂表型表达中的重要性。