基于超罕见COL1A1变异rs72656337的帕米膦酸二钠与IV型成骨不全症相互作用的分子与计算机模拟分析

《General Hospital Psychiatry》：Molecular and in silico analysis of pamidronate disodium interaction with type IV osteogenesis imperfecta caused by the ultra-rare COL1A1 Variant rs72656337 (c.3664G>T; p.Ala1222Ser)

本综述通过计算机模拟方法，深入探究了COL1A1基因C端前肽区的超罕见错义变异rs72656337 (c.3664G>T; p.Ala1222Ser)对IV型成骨不全症（OI）患者胶原蛋白与帕米膦酸二钠（N-BP）相互作用的影响。研究结合分子对接与动力学模拟，揭示了该变异可能通过改变胶原蛋白局部构象影响药物结合，为理解双膦酸盐疗效个体差异提供了新的（in silico）视角，并提出了未来实验验证（如SPR/ITC）及基因型分层临床研究的方向。

　　

章节亮点

COL1A1基因序列与I型胶原α1链蛋白分析

COL1A1基因（基因ID: 1277）及其编码的I型胶原α1链蛋白的核苷酸序列从美国国家生物技术信息中心（NCBI）数据库获取。序列检索过程包括搜索基因、选择合适的数据格式，以及获取核苷酸（NC_000017）和蛋白质（NP_000079.2）序列。

COL1A1基因与蛋白质序列分析

COL1A1基因，也称为OI1、OI2、OI3、OI4、EDSC、CAFYD和EDSARTH1，总长度为17,531个碱基对（bp），包含51个外显子和50个内含子。该基因位于染色体17q21.33的基因组区域（50184101..50201631）。COL1A1基因区域包含三个沉默子和四个增强子区域。

COL1A1基因编码I型胶原的前α1链，由1464个氨基酸（aa）组成（图1），其GenBank...

讨论

本计算机模拟研究基于对COL1A1基因位点、其蛋白质产物以及调控胶原组装的功能域的精确理解。该基因位于染色体17q21.33，跨度约17.5 kb，包含51个外显子，这些外显子以严格保守的相位模式中断了50个内含子。这种外显子组织是原纤维胶原基因的典型特征，反映了胶原三螺旋重复（Gly）需要不间断的阅读框。通过识别...

结论

总之，我们整合了群体遗传学、同源建模、分子对接和100纳秒原子动力学模拟的计算机模拟工作流程，将rs72656337 (c.3664G>T; p.Ala1222Ser)确定为在超过7000个已编目的单核苷酸变异（SNV）中，COL1A1 C端前肽区内唯一一个超罕见（< 4 × 10^?6）的错义变化，并将此变异从一个未注释的临床意义不明确变异（VUS）重新定位为含氮双膦酸盐（N-BP）疗法的一个可能的药物基因组学修饰因子。将丙氨酸替换为丝氨酸...