综述：皮肤微生物组调节在特应性皮炎精准医疗中的双重作用：一篇综述

本综述系统阐述皮肤微生物组在特应性皮炎（AD）发病机制中的双重角色（既是致病触发因素也是治疗靶点），重点分析了微生物失调对皮肤屏障及免疫炎症级联反应的影响，并评述了基于微生物组调节的创新干预策略（如益生菌、生物制剂）的机制基础与临床疗效，为AD精准医疗提供了新视角。

　　

皮肤微生态与皮肤微生物群

皮肤微生态系统是一个动态平衡体系，包含共生微生物（细菌、真菌、病毒等）以及皮肤组织结构、细胞代谢物和局部微环境因素。皮肤表面具有独特的理化特性：酸性pH梯度（约4.5–5.5）、低湿度、高盐浓度及丰富的抗菌成分（如抗菌肽AMPs、游离脂肪酸FFA）。尽管生存条件苛刻，皮肤仍栖息着约4×10¹³个微生物，其分布具有显著空间异质性，主要分为三个生态位：皮脂区、潮湿区和干燥区。皮脂丰富区域（如面部、躯干）以亲脂性的痤疮角质杆菌（C. acnes）为主；潮湿区域（如腋窝、肘窝）以葡萄球菌属（Staphylococcus spp.）和棒状杆菌属（Corynebacterium spp.）为主；干燥区域（如前臂、小腿）则表现出更高的细菌多样性和更均质的群落结构。

皮肤微生态与皮肤屏障

皮肤微生物组与屏障功能通过物理、化学、免疫和微生物四重屏障协同维护皮肤健康。稳定的微生物生态系统通过定植共生菌抑制病原菌过度生长，并通过模式识别受体激活宿主先天免疫。角质细胞衍生的抗菌肽（AMPs）构成重要的化学屏障。共生菌与宿主的互惠共生不仅通过刺激T细胞和肥大细胞促进保护性免疫，还通过化学信号和资源竞争调节炎症反应，从而维持皮肤稳态。例如，表皮葡萄球菌（S. epidermidis）等共生菌能产生抗金黄色葡萄球菌（S. aureus）的物质，而分泌脂肪酶的C. acnes和棒状杆菌能将甘油三酯代谢为游离脂肪酸（FFA），维持酸性环境并抑制病原菌定植。

皮肤微生物组与免疫系统

皮肤微生物组通过代谢和炎症因子刺激多种免疫反应，积极参与维持皮肤免疫稳态。许多共生菌通过产生有益代谢物增强宿主免疫力。凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）能产生靶向抗菌、抗炎和抗肿瘤化合物，并广泛促进先天和适应性免疫反应。共生菌如S. epidermidis通过调节屏障完整性、激活T细胞和调节伤口修复来维持稳态。然而，微生物失调会通过多种途径破坏免疫平衡并引发炎症。失调首先损害屏障功能，增加经皮水分流失（TEWL）和脂质代谢紊乱，允许共生菌进入真皮，被抗原呈递细胞识别后启动免疫激活和炎症级联反应。其次，金黄色葡萄球菌等病原体的毒素和酶直接降解皮肤屏障，促进病原体入侵并激活诱导免疫失调和皮肤炎症的分子信号通路。

皮肤微生态与AD

AD的发病和进展与皮肤微生物组的改变密切相关。AD患者皮损皮肤微环境具有典型特征，如含水量降低和pH值升高。这些相互关联的改变共同驱动AD的发生和发展。

AD患者的皮肤微生态失调

AD皮肤微生物失衡最关键和普遍的特征是致病菌金黄色葡萄球菌（S. aureus）的异常增殖和优势定植，同时伴随整体微生物多样性的显著下降。研究表明，AD患者皮肤屏障功能受损、皮肤表面pH值升高以及天然保湿因子水平降低，共同削弱了皮肤的抗菌能力，从而诱导微生物失调。在AD中，皮肤表面微生物群落的组成和丰度发生显著改变，同时宿主免疫反应异常，对继发感染的易感性增加。比较分析显示，与健康人相比，AD患者皮肤上金黄色葡萄球菌、葡萄球菌属和马拉色菌属（Malassezia spp.）的丰度增加，而丙酸杆菌属（Propionibacterium）、链球菌属（Streptococcus）和棒状杆菌属的比例减少。急性AD皮损的金黄色葡萄球菌定植量比健康皮肤高5-10倍，而保护性的CoNS下降超过80%。金黄色葡萄球菌产生多种毒力因子和超抗原，直接破坏皮肤屏障并过度激活宿主免疫，形成“屏障破坏-免疫失调-微生物失衡”的恶性循环，导致持续性皮肤炎症。

皮肤微生物组失调与AD相关的屏障损伤

AD的发病机制涉及皮肤微生物组失调和屏障功能障碍之间的双向恶性循环。约60%的AD患者存在丝聚蛋白（FLG）基因突变，导致角质层脂质基质异常、天然保湿因子缺乏、物理屏障完整性受损和皮肤pH值升高，共同为金黄色葡萄球菌的粘附和定植创造了有利环境。金黄色葡萄球菌衍生的α毒素和蛋白酶直接降解桥粒和角质层脂质，加剧屏障破坏，而其代谢物和混合生物膜形成持续刺激角质细胞释放促炎细胞因子，加重屏障功能障碍。这种“屏障缺陷-微生物失调”的交叉放大机制通过免疫炎症网络传播损伤。

皮肤微生物组失调诱导AD免疫失调

AD皮肤的免疫失调与微生物失调形成致病级联反应，核心机制表现为金黄色葡萄球菌过度定植与宿主免疫系统之间的异常相互作用。金黄色葡萄球菌分泌酚溶性调节素（PSMs）、α毒素和蛋白酶，直接降解角质层脂质和桥粒，损害物理屏障，并激活角质细胞释放警报素如白细胞介素-33（IL-33）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），驱动朗格汉斯细胞将抗原呈递至淋巴结，诱导Th2极化（以IL-4、IL-13和IL-31为主）和Th17反应（由IL-17和IL-22增强）。同时，其毒力因子δ毒素刺激肥大细胞脱颗粒，而α毒素激活单核细胞产生IL-1β，并促进CD4⁺ T细胞分泌IL-17。此外，细胞壁成分如脂磷壁酸调节T细胞功能（增殖抑制/细胞因子沉默），加剧免疫失衡。

AD患者皮肤微生物组的总体特征

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  微生物多样性降低： AD患者皮肤细菌的α多样性显著降低（皮损/非皮损部位），且多样性与疾病严重程度呈负相关。
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  金黄色葡萄球菌过度生长： 皮损皮肤中丰度显著增加，与疾病严重程度正相关，非皮损皮肤中也有所升高。
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  其他微生物群落的改变： 表皮葡萄球菌（S. epidermidis）在AD发作期丰度增加，可能通过调节Th17/IL-17通路拮抗金黄色葡萄球菌。痤疮角质杆菌（Cutibacterium）和棒状杆菌属（Corynebacterium）丰度显著降低，但治疗后部分恢复。真菌多样性高于健康对照组（非马拉色菌真菌增加），但马拉色菌属仍是优势菌属。

AD管理的微生物组靶向治疗策略

当前AD管理策略包括使用保湿剂维持皮肤屏障功能、局部抗炎药控制炎症反应，以及在特定情况下使用抗生素控制继发感染，这些都可能间接影响AD皮肤微生物组。此外，生物制剂、局部益生菌以及更先进的干预措施如噬菌体疗法和自体微生物组移植等新方法为AD护理提供了新方向。

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  局部保湿剂： 通过改善屏障功能间接调节微生物组，如优化生理环境（增强水合作用，降低TEWL，维持酸性pH）、恢复屏障和微生物平衡。
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  局部抗炎药： 局部糖皮质激素（TCS）和钙调磷酸酶抑制剂（TCI）可通过改善AD严重程度来影响微生物组成，如减少金黄色葡萄球菌过度定植。
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  抗菌剂和漂白剂： 稀释漂白浴（DBB，0.005%次氯酸钠溶液）作为AD的辅助疗法，具有抗菌和抗生物膜特性，副作用小，耐药性风险低。
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  抗生素： 全身性抗生素治疗不是AD的标准疗法，因其可能降低微生物多样性并增加耐药性风险。局部抗生素（如莫匹罗星）联合抗炎治疗可有效改善金黄色葡萄球菌驱动的菌群失调。
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  生物制剂： 靶向特定细胞因子或通路的生物制剂（如度普利尤单抗，Tralokinumab）通过精确调节免疫反应（如抑制IL-4、IL-13）控制皮炎症状，并显著改善皮肤微生物组失调，如降低金黄色葡萄球菌丰度，增加微生物多样性。
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  光疗： 窄谱紫外线B（NB-UVB）和UVA1光疗具有免疫抑制、免疫调节、抗炎和止痒特性。研究表明光疗可显著改善AD皮损皮肤的微生物组失调，主要表现为微生物多样性增加。
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  益生菌、益生元和后生元： 口服益生菌（主要是乳酸杆菌和双歧杆菌）通过“肠-皮肤轴”调节宿主免疫反应（如诱导调节性T细胞增殖，增强抗炎细胞因子IL-10产生），间接影响皮肤炎症。局部益生菌可直接调节皮肤微生物组，如通过竞争性抑制金黄色葡萄球菌或分泌抗菌物质。益生元是选择性被宿主微生物利用以带来健康益处的底物。后生元是指灭活的微生物细胞或其代谢产物，对宿主健康产生积极影响，比活益生菌更安全、更稳定。
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  小分子和多肽： 小分子药物如尼克酰胺（ATx201）可减少金黄色葡萄球菌定植，改善皮肤屏障功能，减轻炎症。抗菌阳离子宿主防御肽是控制AD中金黄色葡萄球菌定植的一种治疗替代方案。
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  自体微生物群移植疗法： 将患者健康状态下收集的微生物群重新引入同一患者体内。例如，来自非皮损皮肤的共生菌如表皮葡萄球菌和人葡萄球菌（S. hominis）可抑制金黄色葡萄球菌定植。但该方法面临细菌产量低、需要培养、方法学偏差以及传播机会性病原体风险等挑战。

结论

皮肤微生物组失调是AD发病机制的关键环节，通过损害皮肤屏障完整性、引起免疫反应失调和放大炎症级联反应驱动疾病进展。当前治疗策略侧重于通过益生菌、抗菌剂和光疗等方法恢复微生物平衡。新兴证据阐明了共生菌代谢产物对病原菌的抑制作用。然而，在理解微生物组靶向干预措施的长期安全性、作用机制和个性化调节方案方面仍存在关键空白。未来的临床研究需要整合多组学平台、纵向监测和功能分析，以在分子分辨率上解读宿主-微生物组的相互作用，同时建立标准化的采样方案和协作数据存储库。通过完善微生物疗法的精准性，基于生态学原理的皮肤微生物组调节具有将实验模型转化为个性化临床实践的变革潜力，最终为AD管理提供更安全、更持久的治疗范式。