综述：恰恩迪普拉病毒全面综述

《Infectious Diseases Now》：Chandipura virus: A comprehensive review

本综述系统阐述了恰恩迪普拉病毒（CHPV）这一新兴人畜共患病病原体的研究进展，涵盖其流行病学特征（如57%-70%的高病死率）、沙蝇媒介传播机制、靶向中枢神经系统的致病通路（如血脑屏障破坏）、以及缺乏特异性抗病毒药物和疫苗的防控挑战，为病原体研究和公共卫生应对提供了重要参考。

　　

恰恩迪普拉病毒（CHPV）是一种值得关注的新兴人畜共患病病原体，属于弹状病毒科（Rhabdoviridae）水疱性口炎病毒属（Vesiculovirus）。该病毒于1965年在印度马哈拉施特拉邦的恰恩迪普尔村一次登革热样发热疫情中被首次发现。CHPV病毒颗粒呈子弹状，具有包膜，基因组为单股负链RNA，长度约11,119个核苷酸，编码核蛋白（N）、磷蛋白（P）、基质蛋白（M）、糖蛋白（G）和大蛋白（L）等五种主要蛋白。

流行病学

CHPV感染主要发生在印度次大陆，特别是印度的中央和南部各邦，如古吉拉特邦、马哈拉施特拉邦、安得拉邦等。疫情发生频率近几十年来呈上升趋势，2024年的暴发是迄今规模最大的一次。该病毒主要影响15岁以下的儿童群体，在暴发期间观察到的病死率（CFR）高达57%–70%。病毒传播的主要媒介是沙蝇，特别是白蛉属（Phlebotomus）的物种，如帕帕西白蛉（P. papatasi）和银足白蛉（P. argentipes），司蛉属（Sergentomyia）也可能参与传播。病毒在沙蝇体内可经卵传播至下一代。疫情发生具有季节性，多见于季风期及其前后。

传播与致病机制

CHPV感染人类后的潜伏期通常为2-7天。病毒感染遵循双相过程：初始外周阶段病毒感染白细胞（特别是单核细胞），随后进入嗜神经阶段，病毒迁移至中枢神经系统（CNS），引起脑炎。

CHPV侵入中枢神经系统的确切机制尚未完全阐明，可能涉及两种假说。其一是“特洛伊木马”机制，即病毒感染的免疫细胞（如单核细胞）通过与其高表达的血管内皮黏附分子结合，迁移至脑实质，在此过程中降解细胞外基质、削弱内皮紧密连接，从而破坏血脑屏障（BBB）的完整性。其二是直接感染机制，病毒直接感染脑微血管内皮细胞（BMECs），破坏紧密连接，导致免疫细胞大量涌入脑实质。病毒糖蛋白（G）与宿主细胞蛋白AP2A1和AP2A2的相互作用可能促进了病毒的进入和BBB的破坏。

病毒突破BBB后，浸润的单核细胞分化为巨噬细胞和树突状细胞，并刺激产生一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子。同时，脑内的小胶质细胞被激活，其miRNA表达谱的改变可能影响病毒复制和宿主免疫应答。感染还会波及星形胶质细胞和周细胞等胶质细胞，加剧炎症反应，甚至引发“细胞因子风暴”。病毒在神经系统内的传播可能涉及动力蛋白（dynein）、动力蛋白激活蛋白（dynactin）和驱动蛋白（kinesin）介导的逆向和顺向轴突运输。最终，强烈的炎症反应、病毒基质蛋白（M）诱导的细胞凋亡以及“旁观者效应”共同导致神经元死亡和脑组织损伤。

临床表现

CHPV感染起病急骤，初始症状包括高热、寒战、大量出汗、心动过速和全身不适。胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻、腹痛和厌食常见。通常在发热后24-30小时内出现神经系统受累表现，标志着病情转向严重。神经系统症状包括头痛、感觉异常、易怒、畏光、抽搐、意识水平改变（嗜睡、昏迷）、短暂意识丧失、偏瘫、颅神经麻痹等。严重者可出现去大脑强直、瞳孔对光反射消失、眼底视乳头水肿、深部腱反射消失、病理征阳性等。呼吸系统可受累，出现呼吸不规则、长时间喘息、中枢性过度通气、咳嗽、呼吸困难等。部分病例可能出现皮肤疱疹、出血倾向（如鼻衄、便血）、弥散性血管内凝血（DIC）和休克。血液学检查可发现白细胞减少、血小板减少、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。也有无症状感染和血清学证据表明存在亚临床感染。

诊断

CHPV的实验操作需在生物安全二级（BSL-2）实验室中进行。诊断方法包括：

1. 1.
   分子检测：逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和巢式RT-PCR是敏感的方法，靶向G、P、N、M等基因，检测限可达1.2 × 10² PFU/mL。样本可选用血液、脑脊液（CSF）和咽拭子。
2. 2.
   血清学检测：IgM捕获ELISA可用于检测血清和CSF中的特异性IgM抗体，通常在发热期可检出，但病初4天内可能为阴性。IgG抗体在病后7天左右更易检出。中和抗体滴度在感染后第4天左右开始升高。
3. 3.
   病毒分离：可采用细胞培养（如Vero、BHK-21细胞）、鸡胚接种（通过尿囊腔途径）或动物接种（如乳鼠、成年小鼠、豚鼠、猴）。病毒分离后可通过中和试验、免疫荧光法（IFA）等进行确认。
4. 4.
   其他方法：透射电子显微镜（TEM）可直接观察病毒形态。基因测序可用于确诊和分子流行病学研究。

治疗与预防

目前尚无针对CHPV的特异性抗病毒药物。治疗以支持对症为主，包括控制高热（避免使用非甾体抗炎药NSAIDs以防出血）、抗惊厥、降低颅内压（甘露醇、呋塞米）、维持水电解质平衡和营养、预防低血糖和继发感染，必要时输血。良好的护理对于预防误吸至关重要。

一些现有抗病毒药物在体外和动物模型中显示出抗CHPV活性，如利巴韦林（ribavirin）和法匹拉韦（favipiravir）可延长生存期、降低病毒载量，但其在人体中的疗效尚不明确。某些抗HIV药物（核苷/非核苷逆转录酶抑制剂，NRTIs/NNRTIs）在体外也能抑制CHPV。

在缺乏有效疫苗的情况下，预防主要依靠控制媒介和采取个人防护措施。这包括室内滞留喷洒、熏蒸、环境整治以消除沙蝇孳生地，以及穿着长袖衣物、使用驱虫剂和蚊帐。疫苗研发仍在探索中，如重组糖蛋白疫苗、Vero细胞灭活疫苗以及基于免疫信息学预测的多表位疫苗，但均尚未进入临床试验阶段。

风险因素与防控展望

主要风险因素包括宿主因素（儿童易感）、环境因素（未抹灰的砖土结构房屋、住宅周围积水、室内光照不足）、地理因素（半干旱低海拔地区）以及人与动物密切接触（牲畜饲养）。气候变化导致的气温升高、湿度增加、季风延长可能扩大媒介的活动范围和病毒传播风险。

鉴于CHPV已在尼泊尔、不丹以及尼日利亚、塞内加尔等国有检出，且存在国际旅行，该病毒具有潜在的跨国传播风险。因此，有效控制CHPV疫情需要采取“一体健康”（One-Health）策略，整合人类医学、兽医学、昆虫学、生态学和公共卫生等多学科力量，加强人间、媒介和动物宿主的监测，结合气候数据建立早期预警系统，并通过社区行为改变交流（BCC）和信息教育交流（IEC）活动提高公众防护意识。