ONO-三齿席夫碱铜(II)/镍(II)配合物的合成、晶体结构及抗糖尿病和抗氧化活性研究

本文针对糖尿病治疗中现有药物副作用大、抗氧化需求迫切的问题，研究了基于ONO-三齿席夫碱配体和1-甲基咪唑的铜(II)/镍(II)配合物的合成、结构及生物活性。结果表明，配合物3（IC50=14.19?mM）的α-葡萄糖苷酶抑制活性优于阿卡波糖，且所有配合物均表现出良好的NO•自由基清除能力。该研究为开发新型多功能抗糖尿病药物提供了新思路。

　　

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）作为一种慢性代谢性疾病，已成为全球十大导致死亡和残疾的疾病之一。据统计，目前全球糖尿病患者已达4.63亿，若不采取有效措施，到2045年这一数字可能攀升至7亿。糖尿病患者常伴随心血管疾病、肾脏损伤等多器官并发症，其死亡率远高于非糖尿病患者。当前临床常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）虽能延缓碳水化合物消化、降低餐后血糖，但易引发腹泻、胃肠胀气等副作用。此外，糖尿病的发展与氧化应激密切相关，过量自由基会损伤蛋白质、酶和DNA，加剧病情。因此，开发兼具抗糖尿病和抗氧化活性、且副作用小的新型药物迫在眉睫。

在这一背景下，南非斯泰伦博斯大学的Segun D. Oladipo与Robert C. Luckay团队设计合成了一系列新型铜(II)和镍(II)配合物，并系统评估了其抗糖尿病和抗氧化潜力。研究成果发表于《Inorganic and Nuclear Chemistry Letters》，为金属配合物在生物医学领域的应用提供了重要参考。

为开展本研究，作者主要采用了以下关键技术方法：通过溶液法合成四种金属配合物（1–4），利用单晶X射线衍射（Single-Crystal X-Ray Crystallography）解析其三维结构，结合核磁共振（NMR）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和质谱（MS）进行结构表征；采用密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算电子结构与化学反应性；通过体外酶抑制实验（α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶抑制 assay）评估抗糖尿病活性，并以阿卡波糖为阳性对照；采用DPPH自由基清除和NO^•自由基清除实验评价抗氧化能力。

3.1. 配合物1–4的合成

研究以4-（二乙氨基）水杨醛与2-氨基-5-硝基苯酚（L1）或2-氨基-5-氯苯酚（L2）缩合生成三齿ONO席夫碱配体，再与醋酸镍/醋酸铜及1-甲基咪唑（MeIm）在二甲亚砜（DMSO）中反应，得到四种单核配合物。产率介于49%–61%，所有配合物在氯仿、DMSO中溶解性良好，分解温度约159–171°C。

3.2. 光谱学表征

¹H NMR显示镍配合物（1、2）中酚羟基信号消失，证实氧原子参与配位。亚胺基质子（—CH=N）化学位移向高场移动，表明氮原子孤对电子与金属中心配位。FT-IR谱中，ν(C=N)振动带位于1574–1602?cm^?1，且未见O–H伸缩振动带，进一步验证配位模式。紫外-可见光谱中，400–550?nm处的吸收带归属为电荷转移跃迁，铜配合物（3、4）在600–700?nm处出现d-d跃迁带，符合四方平面构型特征。

3.3. 单晶X射线晶体学分析

晶体结构解析表明，配合物1–3中金属中心（Ni/Cu）与两个酚氧原子、一个亚胺氮原子及一个MeIm氮原子配位，形成轻微扭曲的四方平面几何构型。键长参数显示Ni–O/Ni–N键（1.825–1.862??）短于Cu–O/Cu–N键（1.914–1.930??），表明镍配合物配位作用更强。分子叠加分析显示，配合物2中三个独立分子因乙基取向差异产生几何偏差（RMSD=0.1184–0.2119??），而配合物3中两个分子因芳环扭转导致显著构象差异（RMSD=0.6601??）。

3.4. DFT理论研究

量子化学计算揭示配合物1的HOMO-LUMO能隙最小（ΔE=6.552?eV），化学反应性最高；配合物4能隙最大（7.754?eV），稳定性最优。静电势（MEP）图谱显示，硝基取代的配合物（1、3）在硝基氧区域呈现显著负电势，易于亲核攻击；而氯代配合物（2、4）电荷分布更均匀。全局描述符如化学软度（σ）、亲电性指数（ω）等进一步证实配合物1具有较高的电子转移倾向和生物活性潜力。

3.5. 抗糖尿病活性

α-葡萄糖苷酶抑制实验显示，所有配合物活性均优于阿卡波糖（IC₅₀=17.98?mM），其中铜配合物3抑制能力最强（IC₅₀=14.19?mM），硝基取代基可能通过增强与酶活性位点相互作用提升效能。然而，α-淀粉酶抑制活性较弱（IC₅₀>100?mM），表明配合物对糖类水解酶具有选择性抑制。

3.6. 抗氧化活性

在NO^•自由基清除实验中，配合物4活性最高（IC₅₀=29.60?mM），所有配合物均优于槲皮素（IC₅₀>100?mM）。DPPH自由基清除能力排序为1>4>3>2，但均未超过槲皮素（IC₅₀=20.22?mM）。硝基取代基可能通过增强电子离域提升自由基中和效率。

3.7. 药代动力学性质预测

SwissADME分析表明，所有配合物分子量<500?Da、LogP<5、拓扑极性表面积（TPSA）<140??²，符合Lipinski五规则（Ro5），预示良好口服生物利用度。其中配合物2、4可穿透血脑屏障，但均为P-糖蛋白（P-gp）底物，需通过制剂策略改善吸收。

本研究成功构建了结构新颖的铜/镍席夫碱配合物，并通过多维度实验与理论计算证实其优异的抗糖尿病和抗氧化活性。尤其值得关注的是，配合物3的α-葡萄糖苷酶抑制活性超越临床常用药阿卡波糖，且所有配合物均表现出显著的自由基清除能力。DFT计算进一步从电子结构层面揭示了构效关系，为理性设计金属基治疗药物提供了理论依据。这些配合物符合类药性规则，具备开发为口服药物的潜力，为糖尿病及其并发症的防治提供了新的候选化合物。