HIF-1α/MNK/HSF-1/FoxO信号通路通过调控滞育主效因子FoxO诱导棉铃虫滞育的分子机制

《Insect Biochemistry and Molecular Biology》：HSF-1 regulates FoxO expression to induce diapause in the cotton bollworm, Helicoverpa armigera via upstream HIF-1α and MNK signaling

本研究揭示了棉铃虫滞育调控的新通路：缺氧诱导因子HIF-1α通过激活MNK激酶，促使热休克因子HSF-1磷酸化活化，进而上调滞育主效调控因子FoxO的表达，最终诱导昆虫滞育。该发现首次系统阐释了HIF-1α诱导滞育的分子机制，为昆虫发育可塑性研究提供了新范式。

　　

^Highlight

^{磷酸化HSF-1响应HIF-1α信号}

我们详细研究了HSF-1蛋白在蛹脑中的发育表达谱。滞育型蛹脑中的HSF-1在化蛹后持续保持高水平，而非滞育型蛹脑中HSF-1在第1天即显著下降并维持低水平。在肿瘤细胞中，HSF-1通过磷酸化激活下游基因。通过Phos-tag技术，我们发现滞育型蛹脑中存在高水平的磷酸化HSF-1，且该活性形式受HIF-1α调控——当敲低HIF-1α后，p-HSF-1水平显著降低。这些结果提示HIF-1α可能通过上游激酶调控HSF-1磷酸化。

^{MNK是连接HIF-1α与HSF-1的关键激酶}

通过转录组分析筛选出MAPK家族成员MNK激酶。实验证实HIF-1α可直接结合MNK启动子区的缺氧应答元件并激活其转录。在棉铃虫表皮细胞中过表达MNK能显著提升HSF-1磷酸化水平，而MNK抑制剂CGP57380可剂量依赖性抑制p-HSF-1生成。免疫共沉淀和体外磷酸化实验进一步验证MNK与HSF-1存在直接相互作用并催化其磷酸化。

^{HSF-1通过激活FoxO转录诱导滞育}

染色质免疫共沉淀显示活化的HSF-1可结合FoxO启动子区的热休克应答元件。在体内外实验中，过表达HSF-1均能显著上调FoxO表达，而干扰HSF-1则导致FoxO表达受阻。最终通过生命周期实验证实，该信号通路通过FoxO介导的泛素-蛋白酶体系统调控TGF-β信号，引发发育迟缓而诱导滞育。

^讨论

滞育最显著的特征是极慢的发育速率，这是由呼吸速率和能量代谢降低所致。改变的呼吸速率导致组织缺氧，伴随线粒体电子传递链紊乱和活性氧生成，这些细胞内信号响应上游激素信号诱导滞育。本研究发现滞育型蛹脑中的活性氧通过HIF-1α/MNK/HSF-1/FoxO级联通路，将环境信号转化为发育调控指令。该通路在进化上保守，为理解生物应激响应机制提供了新视角。