时序代谢组学与动态网络分析揭示流感相关性肺炎-肠炎中花生四烯酸和胆汁酸代谢的阶段性调控

《International Immunopharmacology》：Integrated time-course metabolomics and dynamic network analysis reveals stage-specific regulation of arachidonic acid and bile acid metabolism in influenza-associated pneumonitis and enteritis

本研究通过时序代谢组学与动态网络生物标志物（DNB）分析，揭示了流感病毒感染小鼠模型中肺炎与肠炎发展的两个关键转折点（1-2 dpi和6 dpi），阐明了花生四烯酸（AA）和胆汁酸（BA）代谢在介导肺-肠炎症串扰中的阶段性调控作用及潜在的炎症反馈环路，为流感多系统并发症的早期诊断和精准干预提供了新见解。

　　

Highlight

流感病毒感染引起小鼠肺部和肠道炎症损伤

根据我们研究组先前建立的方法，我们在H1N1感染的小鼠中成功复制了肺炎-肠炎模型。从感染后第3天（3 dpi）开始，小鼠表现出持续的体重下降（图1A），同时肺指数和脾指数显著升高（图1B和C），而胸腺指数从4 dpi开始下降（图1D）。结肠长度也从4 dpi起显著缩短，表明肠炎的发生（图1E）。RT-qPCR结果显示，从2 dpi开始，肺部和结肠组织中流感病毒NP基因的mRNA水平显著升高（图1F和G）。此外，肺部和结肠组织的H&E染色病理学分析显示，从3 dpi开始出现明显的炎症细胞浸润和组织损伤（图1H和I）。这些结果表明，流感病毒感染成功诱导了小鼠的肺炎和肠炎。

Discussion

流感病毒感染不仅影响呼吸系统，也影响胃肠道，提示肺部和肠道之间存在复杂的炎症相互作用。虽然先前的研究表明流感诱导的全身性炎症可影响多个器官，但这一过程的时间动态和潜在机制仍未完全阐明。在本研究中，我们利用时序代谢组学结合动态网络分析，揭示了流感诱导的肺炎和肠炎发展过程中的两个关键转折点。第一个转折点（1-2 dpi）以花生四烯酸（AA）代谢的显著变化为特征，表明其在炎症反应的启动中发挥关键作用。第二个转折点（6 dpi）则涉及AA和胆汁酸（BA）代谢的共同改变，暗示可能存在一个放大全身炎症的炎症反馈环路。我们的发现强调了代谢通路在介导肺-肠串扰中的重要性，并为理解流感多系统并发症的病理机制提供了新的视角。

Conclusion

本研究首次整合时序代谢组学与动态网络分析，系统分析了流感感染小鼠模型中肺炎-肠炎进展的机制。确定了1-2 dpi和6 dpi两个关键转折点，强调了AA和BA代谢在疾病进展和全身性炎症中的重要作用。研究结果表明，AA代谢物不仅在早期阶段启动肺部炎症反应，而且在后期阶段与BA代谢物协同作用，可能通过一个炎症反馈环路加剧全身性炎症。这些发现为开发针对流感多系统并发症的早期诊断生物标志物和阶段特异性干预策略奠定了理论基础。