头孢他啶-阿维巴坦对比其他适当抗菌疗法治疗土耳其OXA-48或KPC肠杆菌目感染的多中心回顾性匹配队列研究

《International Journal of Antimicrobial Agents》：Comparison of ceftazidime-avibactam with other appropriate antimicrobial therapy for the treatment of OXA-48- or KPC-producing Enterobacterales infections in Türkiye: A multi-centre retrospective matched-cohort study

本研究针对土耳其OXA-48或KPC碳青霉烯酶肠杆菌目感染治疗中头孢他啶-阿维巴坦应用受限的现状，开展了一项多中心回顾性1:1匹配队列研究。结果显示，与OAAT相比，CZA治疗可显著降低30天全因死亡率(35.6% vs 56.7%，P=0.004)并提高21天临床应答率(50% vs 26.7%，P=0.002)，且急性肾损伤风险更低。该研究为CZA在OXA-48高流行地区的优先使用提供了重要循证依据。

　　

在当今全球公共卫生领域，碳青霉烯耐药肠杆菌目引起的感染已成为一个严峻挑战。这类感染不仅导致高死亡率，还对残疾调整生命年和卫生经济学产生巨大负面影响。世界卫生组织已将其列为未来新型抗菌药物研发的关键优先病原体。头孢他啶-阿维巴坦作为一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，对产KPC和OXA-48碳青霉烯酶的肠杆菌目具有强大的体外活性，已被美国FDA和欧洲EMA批准用于复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染和医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的治疗。

然而，在土耳其这样的OXA-48样碳青霉烯酶超流行国家，尽管CZA于2019年10月获得批准，但由于经济、物流问题以及限制性报销政策，其使用仍受到限制。因此，多粘菌素为基础的联合方案仍在土耳其医院中使用，尽管临床肺炎克雷伯菌分离株中存在高水平的粘菌素耐药率。这种治疗现状与当代国际指南推荐CZA作为OXA-48样和KPC产酶肠杆菌目感染的一线治疗选择形成了鲜明对比。

为了验证CZA治疗方案与OAAT相比是否能降低OXA-48或KPC产酶肠杆菌目感染患者的死亡风险并提高临床治愈机会，由Abdullah Tar?k Aslan等研究人员组成的团队在土耳其5家大学医院开展了一项多中心1:1匹配回顾性队列研究，相关成果发表在《International Journal of Antimicrobial Agents》上。

研究人员采用了严格的研究设计，筛选了2019年10月16日至2023年12月31日期间住院的成年患者，这些患者均有经微生物学确认的OXA-48和/或KPC肠杆菌目感染，并接受了至少48小时的CZA或OAAT治疗。通过1:1匹配设计，确保了治疗组间的基线特征均衡可比。关键实验技术包括集中参考实验室使用MALDI-TOF进行细菌鉴定，通过多重PCR检测五种主要碳青霉烯酶，以及采用E-test法和肉汤微量稀释法进行药敏试验。统计分析方法涵盖了多变量逻辑回归模型和Kaplan-Meier生存分析，确保结果可靠。

3.1. 研究队列

研究共纳入180例患者，基线特征显示两组患者在疾病严重程度指标、感染源、基础合并症和源头控制充分性方面均达到良好平衡。63.9%的患者在治疗开始时住在ICU，35.6%伴有感染性休克，41.1%需要机械通气支持。感染源以肺炎最为常见，其次是腹腔感染和尿路感染。所有病原体均经参考实验室确认，主要为产OXA-48的肺炎克雷伯菌。

3.2. 患者结局

3.2.1. 死亡率

CZA治疗组的30天全因死亡率显著低于OAAT组。多变量分析显示，CZA治疗与死亡率降低独立相关。亚组分析表明，CZA的生存获益在不同患者群体中一致。此外，CZA单药治疗与含CZA的联合治疗方案在生存率方面无显著差异。

3.2.2. 临床治愈

CZA治疗组的21天临床应答率显著高于OAAT组。多变量分析确认CZA治疗是21天临床应答的独立预测因子。与死亡率分析结果类似，CZA联合治疗并未显示出优于CZA单药治疗的额外获益。

3.2.3. 感染复发、第30天状态和AKI

两组感染复发率无显著差异。至第30天，两组出院患者比例相似。值得注意的是，CZA组的急性肾损伤风险显著低于OAAT组。在仅包含OXA-48碳青霉烯酶肠杆菌目感染患者的亚组分析中，上述趋势保持一致。

该研究的结论部分强调，使用CZA治疗主要感染OXA-48产酶肠杆菌目的危重患者，与OAAT相比，能显著降低死亡率并减少临床失败。此外，CZA治疗还与较低的AKI风险和较高的临床改善出院可能性相关。尽管CZA组的感染复发率数值上较低，但差异未达到统计学显著性。

这项研究是迄今为止比较CZA与OAAT治疗OXA-48或KPC产酶肠杆菌目感染的最大规模1:1匹配队列研究，其优势在于纳入了不同疾病严重程度、感染类型和基础合并症的患者，并通过严格匹配确保了组间可比性。所有致病病原体的碳青霉烯酶类型和抗菌药物敏感性均在参考实验室进行检测，大大提高了数据质量。

然而，作为一项观察性回顾性研究，不可避免存在一定局限性，如无法完全排除混杂偏倚、缺乏常规控制培养采样以分析微生物学根除情况、以及随访时间相对较短等。此外，研究仅纳入土耳其医院患者，可能限制结果的普适性。

尽管如此，该研究为CZA在OXA-48高流行地区治疗CRE感染中的优先地位提供了强有力的真实世界证据。研究表明，考虑到更有利的临床结局和较低的AKI风险，CZA应成为治疗OXA-48产酶CRE感染的首选方案，而不必过多考虑患者年龄、感染类型、基础合并症和疾病严重程度等因素。研究人员最后指出，这些结果仍需通过随机对照试验进一步验证，但当前证据已足够支持在临床实践中更广泛地应用CZA，以改善这类棘手感染患者的预后。