基于年龄分层的健康台湾人群非高密度脂蛋白胆固醇与全因死亡率关联研究：探寻最佳范围

《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》：Age-Stratified Optimal Non-HDL Cholesterol and All-Cause Mortality in a Healthy Taiwanese Population Considering Personal Risk Factors

本研究针对非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）在健康人群中的最佳范围尚不明确的问题，通过对134,343名40-79岁台湾健康成年人长达18年的随访，发现non-HDL-C与全因死亡率呈U型关联，160-179 mg/dL为最低风险区间。该研究为亚洲人群血脂管理提供了重要的循证依据。

　　

心血管疾病（CVD）一直是全球性的健康挑战，约占全世界总死亡人数的三分之一。这一惊人的统计数据凸显了持续研究和干预以减轻心血管风险的紧迫性。高脂血症作为一个关键的可改变风险因素，是心血管疾病发病和死亡的主要贡献者。大量研究已证实低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管事件的重要因子。因此，众多随机对照试验（RCTs）验证了他汀类药物在降低LDL-C水平和减少心血管风险方面的有效性。

然而，尽管他汀类药物治疗及其后续的LDL-C降低已确立益处，但心血管事件的显著残余风险依然存在。这一观察促使人们探索除单纯关注LDL-C之外的替代假说。一个突出的关注领域是非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的作用。这个更广泛的类别包含了一系列致动脉粥样硬化颗粒，包括载脂蛋白B（Apolipoprotein B）、极低密度脂蛋白（VLDL）和中间密度脂蛋白（IDL）。Non-HDL-C水平通过总胆固醇减去高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）计算得出。新兴证据表明，non-HDL-C可能比LDL-C alone更能作为心血管风险的可靠指标，有可能提供更全面的评估。此外，年龄、性别、血压、吸烟状况和生活方式行为等其他因素也已知会增加CVD风险。

当前知识的一个关键局限是缺乏明确定义的non-HDL-C参考范围，特别是对于像亚洲人和无现有健康条件的个体这样的特定人群。为了解决这一空白，我们利用了一个大型台湾健康参与者的健康检查数据库，并对他们进行了长达18年的随访。我们旨在阐明non-HDL-C在不同年龄组内与全因死亡率的关系，从而为心血管风险分层和预防策略提供更精细的理解。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究。本研究分析了台湾美兆健康检查中心（MJ Health Check-up Cohort）2000年至2017年间134,343名40-79岁成年人的数据。排除了已有心血管疾病或体重指数（BMI）数据极端/不完整的参与者。协变量包括生活方式、血压和饮食。使用Cox比例风险模型评估全因死亡率。主要统计方法包括限制性立方样条（RCS）分析非线性关联，以及加权对数秩检验比较不同non-HDL-C组间的生存差异，并按年龄和性别进行分层分析。

结果

研究人群特征

分析最终纳入134,343名参与者。平均年龄为51.8岁，47.3%为男性。大多数参与者（62.7%）的BMI在18.5-25之间。平均non-HDL-C水平为146.8 mg/dL。平均随访时间为168.7个月（约14年），随访期间共有10,948例死亡（8.15%）。

Non-HDL-C与全因死亡率的非线性关联

研究发现non-HDL-C水平与全因死亡率之间存在U型关联。限制性立方样条曲线显示，死亡率风险最低点位于non-HDL-C参考范围160-179 mg/dL附近。与参考组（160-179 mg/dL）相比，non-HDL-C水平<100、100-119、120-139和≥200 mg/dL均与死亡风险升高相关，风险比（HR）分别为1.42（95% CI: 1.31-1.54）、1.19（1.11-1.27）、1.11（1.04-1.18）和1.11（1.03-1.20）。

按年龄和性别分层的分析

加权对数秩检验显示，在40-79岁、50-59岁和60-79岁年龄组中，七个non-HDL-C组间的生存率存在统计学显著差异。

在40-49岁年龄组中，non-HDL-C ≥200 mg/dL的风险最高（HR 1.42, 95% CI: 1.16-1.75），尤其是在女性中（HR 1.72, 95% CI: 1.15-2.58）。然而，在老年组（50-59岁和60-79岁）中，同一类别（≥200 mg/dL）的风险增加不显著。对于低水平non-HDL-C（<100 mg/dL），在50-59岁（HR 1.59）和60-79岁（HR 1.39）年龄组中风险显著升高，但在40-49岁年龄组中关联不显著（HR 1.22, 95% CI: 0.99-1.51）。男性中，低水平non-HDL-C（<100 mg/dL）在所有年龄组均显示风险显著增加，尤其在40-49岁男性中风险最高（HR 1.68, 95% CI: 1.26-2.24）。

其他风险因素

对其他风险因素的分析发现，低体重（BMI <18.5）与较高的死亡风险相关（HR=1.38, 95% CI: 1.25-1.52）。较高的教育程度显示出保护作用。糖尿病（空腹血糖≥126 mg/dL）与死亡风险显著增加相关（HR=1.43, 95% CI: 1.34-1.53）。男性基线风险较高（HR=1.45, 95% CI: 1.38-1.52），当前吸烟显著升高死亡风险（HR=1.66, 95% CI: 1.57-1.75）。食用水产产品和肉类则显示出轻微的保护作用。

讨论与结论

这项大规模、基于社区的队列研究在134,343名健康台湾成年人（40-79岁）中证明了non-HDL-C与全因死亡率之间存在U型关系。研究结果表明，中度升高（160-179 mg/dL）的non-HDL-C与最低的死亡风险相关，而低于100 mg/dL或高于200 mg/dL的水平则带来更高的风险。这种模式在年轻人（40-49岁）中尤其明显，女性在≥200 mg/dL时风险特别高。相反，我们注意到在40-49岁女性中，non-HDL-C <100 mg/dL的死亡风险有非显著降低趋势。

这一发现尤其在亚洲具有重要意义，因为亚洲的饮食和生活方式可能与西方国家不同，可能影响脂质代谢和心血管健康。针对特定区域的指南和干预措施对于有效管理non-HDL-C水平、改善心血管健康并最终降低亚洲人群的死亡风险至关重要。

本研究的结果与先前的研究一致。特别是，一项使用美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据库（1999-2014年）的美国分析也发现了non-HDL-C与死亡率之间的U型关系。然而，他们的最佳non-HDL-C范围（136-163 mg/dL）与我们的研究不同。

我们的发现强调了性别在non-HDL-C水平与死亡风险关系中的重要作用。男性始终表现出比女性更高的死亡风险，而年轻女性（40-49岁）受到≥200 mg/dL的影响尤为严重，这可能与雌激素的保护作用有关。从机制上讲，non-HDL-C包括LDL和其他致动脉粥样硬化颗粒，这些颗粒与动脉粥样硬化形成有关。极低的水平可能反映潜在疾病或恶病质，而极高的水平促进斑块形成，随着时间的推移导致CVD事件。一个平衡的范围因此似乎对长寿至关重要。

这项研究的优势在于其庞大的亚洲人群（134,343名参与者）、长期的随访（长达18年）以及关于潜在混杂因素的全面数据。然而，其观察性性质排除了明确的因果结论，自我报告的数据可能存在回忆偏倚。作为一项观察性回顾性设计，我们的研究显示了关联性但不能确定因果关系，残留混杂的可能性仍然存在。反向因果关系是另一个担忧，因为胆固醇水平极低和早期死亡的个体可能反映的是潜在疾病，而非低non-HDL-C的保护作用。我们承认，多种生活方式变量（如吸烟、饮食）也可能与non-HDL-C相互作用。

本研究的局限性在于，心血管疾病是基于自我报告的历史而非ICD诊断代码排除的，因为该数据集中没有系统的编码。这种对自我报告的依赖可能导致一定程度的错误分类或漏报。此外，虽然排除了长期服用心脏药物的参与者，但我们缺乏关于他汀类药物使用和其他治疗的全面数据，这可能会影响胆固醇水平和结局。饮食变量和社会经济指标的范围也有限，这些未测量或未完全测量的因素可能导致残留混杂。

未来的工作可能通过检查特定死因死亡率、排除患有严重合并症（如基线癌症）的个体、通过RCS交互项更深入地分析亚组，或探索替代的脂蛋白测量来完善这些结果。

总之，在40-79岁的健康台湾人群中，non-HDL-C水平低于100 mg/dL和高于200 mg/dL会带来更高的死亡风险，而将水平维持在160-179 mg/dL左右与最有利的生存率相关。我们的结果强调了在日常健康管理中确定适度的、适合年龄的non-HDL-C目标的重要性。这项研究为亚洲人群，特别是健康中年成年人的血脂管理提供了重要的流行病学证据，挑战了“越低越好”的传统观念，并提示需要更精细化的、基于年龄和性别的风险评估与管理策略。