综述：基于纳米技术的乳腺癌免疫治疗：一种新兴的治疗范式

《International Immunopharmacology》：Nanotechnology-based immunotherapy, an emerging paradigm in breast cancer therapeutics

本综述系统探讨了纳米技术如何增强乳腺癌免疫治疗效果，重点介绍了纳米载体在靶向递送肿瘤抗原（Tumor antigens）和免疫佐剂（Adjuvants）、调节肿瘤微环境（TME）以及协同其他疗法等方面的最新进展，为克服当前免疫治疗面临的挑战提供了新策略。

　　

Abstract

乳腺癌是当前最为普遍的癌症之一。传统的治疗方式主要包括化疗、手术和放疗。对乳腺癌复杂病理生物学认识的加深，使得免疫治疗成为一种前景广阔的治疗方法。免疫治疗通过刺激患者自身的免疫系统来识别和选择性清除癌细胞。它主要针对肿瘤组织的分子成分，提供了一种潜在的新型治疗策略。理解肿瘤细胞与免疫成分之间复杂的相互作用对于设计有效的治疗干预措施至关重要。免疫治疗除了能消除肿瘤，还能抑制转移和癌症复发。然而，免疫治疗在临床应用中遇到了一些限制，例如由于免疫调节剂递送不足导致的弱免疫反应，以及免疫系统调节失控引发的自身免疫和非特异性炎症。纳米药物为最大化免疫治疗效率并显著降低副作用提供了巨大潜力。本文讨论了涉及纳米技术的乳腺癌免疫治疗的最新进展，包括通过给予肿瘤抗原和佐剂直接刺激免疫系统、改造肿瘤微环境以及与其他治疗模式相结合等多种方法。

Introduction

乳腺癌是全球女性死亡的主要原因之一。预计到2030年，全球乳腺癌发病率将达到约200万例[1]。传统的治疗方式存在非特异性副作用等问题。因此，迫切需要针对恶性肿瘤（尤其是乳腺癌）的有效创新治疗方法。乳腺癌的异质性给治疗管理带来了额外挑战。尽管临床和病理特征相似，但肿瘤可能表现出异质性行为，即使对于单一亚型的乳腺癌也需要考虑多种治疗属性。经典治疗方法面临复发和耐药等挑战。因此，开发针对乳腺癌治疗的新模式是当务之急。在过去几十年中，由于新疗法快速向临床应用转化，免疫治疗已成为癌症研究的关键组成部分[2,3]。免疫治疗可用于改变人体的免疫系统，使其能够识别并消灭癌细胞。有趣的是，乳腺癌尚未被一致认为是免疫原性肿瘤类型。因此，深入了解肿瘤生物学可能为乳腺癌的特征（如发生、侵袭、进展和肿瘤微环境的建立）提供重要信息[4]。某些免疫治疗技术可以靶向肿瘤相关抗原，在这方面展现出巨大潜力。与传统治疗方式相比，免疫治疗具有独特优势，即能够引发持久的免疫记忆，从而维持长期的抗肿瘤反应。

癌症免疫治疗的成功取决于多种因素，如免疫抑制微环境、耐药性和个体反应率。此外，脱靶效应、效率有限和免疫相关反应等方面在一定程度上限制了免疫治疗的临床应用。探索如纳米技术等途径可能有望解决这些难题。纳米级递送系统具有增强的穿透性、良好的生物相容性、可控的分布以及改进的靶向能力等有利特征，使其在免疫治疗方面具有优越性[5]。本文探讨了当前乳腺癌治疗管理中的挑战、引入免疫治疗的原理和范围，以及与纳米结构协同的各种免疫治疗方法及其在乳腺癌治疗中的应用和/或可能性。

Present-day challenges regarding breast cancer therapeutics

乳腺癌主要分为四种分子亚型：管腔A型、管腔B型、HER2富集型和三阴性乳腺癌（TNBC）（表1）。当前的化疗策略靶向特定受体以帮助选择性治疗癌细胞[6]。然而，三阴性乳腺癌缺乏可靶向的蛋白。手术和放疗是与化疗联合的潜在治疗选择。肿瘤病变界定不准确、耐药性和复发是当前乳腺癌治疗面临的主要挑战。

Immune response in the tumor microenvironment

肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生、进展、侵袭和转移中起着越来越被认可的关键作用[19,20]。巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DC）、髓源性抑制细胞（MDSC）和淋巴细胞是免疫细胞群的关键组成部分，各自对肿瘤及相关免疫反应有独特贡献（图1）。在乳腺癌中，肿瘤微环境包括细胞外基质（ECM）、免疫细胞、癌细胞、癌症相关成纤维细胞（CAF）和血管。这些成分之间的相互作用显著影响肿瘤的进展和治疗反应。

Immunotherapy of breast cancer: a passing fad or futuristic promise

乳腺癌治疗通常包括放疗、手术和化疗。遗憾的是，尚未发现对不同乳腺癌亚型同等有效的合适治疗方法。密集化疗方案似乎比传统方案更有效；然而，它需要使用生长因子，这显著增加了治疗成本[26,27]。此外，化疗药物的副作用是癌症治疗中的重大挑战。免疫治疗作为一种有前景的替代方案出现，利用人体免疫系统对抗癌症。它旨在通过引发特异性免疫反应来提供长期保护，防止复发。然而，其疗效受到肿瘤异质性、免疫抑制微环境和潜在毒性的限制。

Strategies for immunotherapy of breast cancer

作为一种难以对抗的疾病，重点已放在针对乳腺癌的创新治疗方法上，包括免疫治疗。一些最近的临床前和临床研究表明了这种治疗方法的有效性[31,46]。癌症免疫治疗根据其触发/刺激免疫系统的能力可以是主动或被动的[47]。主动免疫治疗刺激特定的免疫反应，而在被动免疫治疗中，免疫系统发挥更直接的作用。关键策略包括免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗体）、癌症疫苗、过继性细胞治疗（如CAR-T细胞）和溶瘤病毒。

Nanotechnology and immunotherapy: a potential synergism

尽管有诸多优势，免疫治疗的应用仍面临一些缺点，包括免疫刺激剂向靶细胞递送不足导致弱免疫反应，以及免疫系统调节失控可能导致非特异性炎症和自身免疫的出现。为了对肿瘤细胞产生有效的免疫反应，必须向抗原呈递细胞（APC）提供有效浓度的免疫刺激剂和肿瘤抗原。纳米技术通过提供精确的靶向递送、改善的药代动力学和降低的毒性，为增强免疫治疗提供了有前景的平台。纳米载体可以共同递送抗原和佐剂，促进强大的抗原特异性免疫反应。

Interaction of nanoparticles with immune cells

免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成。纳米级制剂主要通过与多种免疫细胞和分子的特异性相互作用来影响免疫系统。纳米颗粒可以根据其特性设计用于靶向细胞和分子组分，并执行精确的调节活动，从而为纳米治疗提供理论基础。免疫系统可以识别纳米颗粒的分子和结构特征，这可能会影响其生物分布、清除和免疫原性。了解这些相互作用对于设计安全有效的纳米免疫疗法至关重要。

Nano-based immunotherapeutic approaches against breast cancer

纳米颗粒因其卓越的相容性和物理化学特性而在乳腺癌治疗中被广泛探索。为了引发真正的免疫反应，必须向免疫细胞递送足够量的肿瘤抗原和免疫调节剂。然而，肿瘤抗原和佐剂向所需区域递送不足以及其酶促降解是癌症免疫治疗的主要挑战[5]。迄今为止，各种纳米平台，如脂质体、聚合物纳米颗粒、树枝状大分子和无机纳米颗粒，已被研究用于乳腺癌的免疫治疗应用。这些系统可以封装免疫调节剂（如佐剂、细胞因子、检查点抑制剂）和肿瘤抗原，将它们特异性地递送到免疫细胞或肿瘤微环境，从而增强抗肿瘤免疫力并减少脱靶效应。

Future directions and outlook

乳腺癌免疫治疗提供了众多益处，但其实际应用面临某些挑战。例如，当免疫刺激剂未以适当量给予免疫细胞且免疫系统调节失控时，会产生低效的免疫反应，导致自身免疫和非特异性炎症。肿瘤微环境、异质性、低免疫原性和脱靶毒性也限制了免疫治疗的广泛应用。新兴的纳米技术方法，例如刺激响应性纳米载体、联合疗法和多模式纳米平台，为克服这些障碍提供了希望。未来的研究需要集中在改善靶向特异性、理解纳米颗粒-免疫系统相互作用以及将临床前发现转化为临床成功。

Clinical scenario

很明显，三阴性乳腺癌（TNBC）是近年来纳米颗粒介导的免疫治疗研究最多的乳腺癌亚型（表4）。在这方面，针对乳腺癌的临床试验大多处于初级阶段，评估安全性、有效性和免疫原性。具有预防/治疗特性的免疫疫苗在抗肿瘤方面展现出前景。包括乳腺癌在内的恶性肿瘤通常呈现带有识别新抗原的T细胞，这为个性化疫苗提供了靶点。正在进行的研究旨在通过纳米技术优化这些疫苗的递送和效力。

Conclusion

过去几年，纳米尺度的乳腺癌免疫治疗取得了相当大的进展。一些众多研究已进入将免疫治疗与化疗方法相结合的临床试验。纳米技术的出现显著改善了医学研究并产生了有希望的结果。纳米级递送系统通过被动和主动靶向改善了药物的生物相互作用。虽然它们被认为是癌症治疗的有希望的工具，但需要进一步研究以充分了解其长期安全性和有效性。纳米技术和免疫治疗的协同作用有望彻底改变乳腺癌治疗格局，为患者带来更好的预后。

CRediT authorship contribution statement

Pratik Chakraborty: 撰写初稿，数据整理。 Hiranmoy Bhattacharya: 撰写初稿，数据整理。 Saikat Dewanjee: 审阅编辑，监督，概念化。

Funding

这项工作未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。

Declaration of competing interest

作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响所报告的工作。

Acknowledgement

感谢印度加尔各答贾达普大学（Jadavpur University）提供必要的设施。