综述：肽基靶向共价抑制剂

《ACS Applied Materials & Interfaces》：Peptide-Based Targeted Covalent Inhibitors

本综述系统梳理了肽基靶向共价抑制剂（TCIs）的最新进展，重点阐述了其通过大结合界面和可靠亲和力作为配体或递送载体的优势，探讨了可控反应性亲电弹头（warheads）的设计、自组装肽纳米结构在精准递送中的应用，并展望了其在克服耐药性和提高选择性方面的临床转化挑战与前景。

　　

肽基靶向共价抑制剂的结构与机制

共价抑制剂作为传统共价药物的重要类别，因其在克服药物耐药性和提高选择性方面的突破性进展而受到广泛关注。其中，肽组分凭借其大结合界面、可靠的结合亲和力以及优异的生物相容性等优势，常被用作配体或递送载体，用于开发靶向共价抑制剂。通过将肽配体与具有可控反应性的亲电弹头结合，能够实现对特定蛋白质的共价抑制，并减少脱靶风险。

肽共价抑制剂的设计策略与应用

在疾病相关靶点的应用中，常规肽共价抑制剂的设计策略主要聚焦于优化肽序列以增强靶标特异性，同时引入可调控的共价键形成单元。例如，通过合理设计肽骨架，使其能够精准识别癌细胞表面的特定受体（如整合素或GPCRs），进而引导亲电弹头与靶点蛋白的活性位点半胱氨酸或赖氨酸残基发生选择性共价结合。这类抑制剂在肿瘤治疗、抗病毒和炎症性疾病等领域展现出潜力，尤其在针对易产生耐药性的激酶靶点（如EGFR^T790M）时表现突出。

可控亲电弹头的进展

亲电弹头的反应可控性是减少非特异性修饰的关键。近年来，研究人员开发了多种可激活弹头，例如通过病理微环境（如酸性pH或高活性氧物种）触发其反应性，从而实现前药策略。此外，弱亲电弹头（如丙烯酰胺衍生物）与强亲电体的理性设计平衡了反应速率与选择性，有助于在动态生理条件下实现时空特异性共价抑制。

超分子组装体在递送中的作用

肽的自组装能力为共价抑制剂的递送提供了创新平台。通过非共价相互作用（如氢键、疏水作用），肽可形成纳米纤维、胶束或水凝胶等结构，封装疏水性弹头或整个抑制剂分子。这些组装体能够通过增强渗透滞留效应（EPR）或主动靶向配体引导，富集于病变组织。更重要的是，超分子组装可诱导非共价配体与弹头之间的空间邻近效应，模拟“接近驱动”的共价反应，提升抑制效率并降低系统毒性。

临床转化挑战与展望

尽管肽基共价抑制剂具有显著优势，但其临床转化仍面临挑战，包括膜通透性差、体内稳定性不足以及免疫原性风险。未来发展方向可能涉及新型递送系统（如细胞穿透肽修饰的纳米颗粒）、肽骨架的稳定性修饰（如环化或D-氨基酸替换），以及多靶点协同抑制策略。通过整合计算设计、高通量筛选和先进材料，下一代共价药物有望在精准医疗中发挥更重要作用。