综述：从默默无闻到崭露头角：LpxH成为对抗革兰氏阴性病原体战役中一个有前景的抗生素靶点

《ACS Infectious Diseases》：From Obscurity to Opportunity: LpxH Emerges as a Promising Antibiotic Target in the Battle against Gram-Negative Pathogens

本文综述了靶向脂质A生物合成关键酶LpxH以对抗多重耐药革兰氏阴性菌的新策略。文章详述了LpxH（一种Mn2+依赖性磷酸酯酶）的生物学功能、检测方法开发、结构生物学进展及抑制剂（inhibitor）研发现状，指出该靶点为 revitalize 抗生素研发管线提供了充满希望的治疗机遇。

　　

LpxH的生物学角色与作为靶点的合理性

在多重耐药性革兰氏阴性病原体肆虐的危机背景下，寻找具有新颖作用机制的抗生素变得至关重要。一个极具前景的策略是靶向以往未被充分开发利用的生物学通路，例如脂质A的生物合成。脂质A是脂多糖的膜锚定部分，构成了革兰氏阴性菌外膜的外层单分子层。LpxH是一种锰离子依赖的磷酸酯酶，它催化UDP-2,3-二酰基葡糖胺转化为脂质X，这是脂质A生产中的一个关键前体步骤。破坏这一必需步骤会损害外膜的完整性，最终导致细菌死亡，这使LpxH成为一个极具吸引力的抗生素靶点。

研究工具与机制的深入解析

自阿斯利康在十年前发现第一个小分子LpxH抑制剂以来，该领域的研究取得了实质性进展。非放射性LpxH活性检测方法的开发，实现了抑制剂的快速筛选和表征。结构和生化研究揭示了LpxH的蛋白结构以及抑制剂结合后的动态特性，为基于结构和动力学的抑制剂设计提供了关键信息。这些研究工具和基础认识的深化，极大地推动了抑制剂候选物的发现与优化。

抑制剂研发的突破与前景

值得关注的是，近期来自学术机构和制药公司的突破性研究，已经开发出在体外和体内模型中均对野生型肠杆菌目细菌表现出强大抗菌活性的LpxH抑制剂。这些进展确立了LpxH作为对抗多重耐药革兰氏阴性感染的一个新型靶点。靶向LpxH所代表的治疗机遇，有望重振目前面临挑战的抗生素研发管线，为应对日益严峻的细菌耐药性问题提供新的解决方案。