《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Selective Inhibitors of Toll-Like Receptor 9 (TLR9) Could Potentially Treat Fibrotic, Autoimmune, and Inflammatory Diseases
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本专利涉及含取代基咪唑并吡啶衍生物，作为TLR9抑制剂，用于治疗非酒精性脂肪肝、肺纤维化等纤维化疾病，具有高选择性和稳定性。
本专利申请中描述的发明涉及咪唑吡啶基衍生物，其通式一般表示为公式1。这些化合物是TLR9的抑制剂，可能有助于治疗、预防或减缓纤维化疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、特发性肺纤维化（IPF）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性肝硬化（PBC）。
重要化合物类别
优先权申请
US 63/379,340, US 63/311,612
优先权日期
2022年10月13日, 2022年2月18日
发明人
Yoon, D. S.; Liu, C.; Regueiro-Ren, A.
受让人公司
Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ (US)
摘要
正常的组织修复（或伤口愈合）机制是人体用来应对器官组织损伤的过程，通过再生和替换受损组织来恢复其正常功能。这种机制的失调或异常功能可能发生在器官组织受到反复或严重损伤时，从而导致一种称为纤维化的病理障碍。纤维化的特征是由于胶原和细胞外基质（ECM）等纤维结缔组织的过度积累，使得器官组织变厚和变硬。纤维化的进展以及器官组织的进一步增厚和硬化最终可能导致受影响器官的功能障碍。肝脏、肺、心脏和肾脏是最容易发生纤维化的器官。当这些器官受到影响时，会导致多种纤维化疾病，如肝纤维化、特发性肺纤维化（IPF）、囊性纤维化、心脏纤维化和肾纤维化等。
Toll样受体（TLR）跨膜蛋白是一类与先天免疫系统相关的模式识别受体（PRRs）。不同物种中的TLR数量有所不同；例如，研究人员在人类中发现了10种TLR（TLR1–10），而在小鼠中发现了13种TLR（TLR1–13）。一些人类TLR（如TLR1、2、4、5和6）位于细胞表面（质膜），而另一些（如TLR3、7、8和9）主要位于内体系统中。TLR能够识别不同的模式相关分子模式（PAMPs）、微生物相关分子模式（MAMPs）和/或损伤相关分子模式（DAMPs），从而引发针对病原体的炎症反应，并帮助修复受损组织。
与正常细胞DNA不同，单链细菌DNA、线粒体DNA（mtDNA）以及从受损细胞释放的核酸片段通常含有未甲基化的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤（CpG）基序，这些基序是强效的TLR9配体。因此，位于内体和溶酶体中的TLR9可以识别细菌DNA和内源性mtDNA中的这些未甲基化CpG基序。研究表明，组织损伤或慢性组织损伤会导致mtDNA水平升高，而mtDNA水平的升高会激活TLR9。相关研究指出，激活的TLR9通过促进炎症并触发肌成纤维细胞（纤维化中的关键效应细胞）的激活来促进纤维化的进展，这一过程依赖于髓系分化初级反应88（MYD88）信号通路，最终介导白细胞介素-6（IL-6）、干扰素α（IFN-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子的释放。
关于特发性肺纤维化（IPF）的研究发现，在快速进展的IPF患者的肺活检中，TLR9的水平高于健康或病情稳定的IPF患者。此外，循环中的mtDNA可以激活TLR9，从而触发促进IPF进展的炎症反应。这些数据表明，测量mtDNA水平可以用作IPF的基于机制的预后生物标志物。研究NASH的研究人员观察到，在人类和小鼠的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中TLR9上调，而且肝细胞中的mtDNA通过激活TLR9来引发NASH。
综上所述，上述发现强烈表明抑制TLR9是治疗多种纤维化疾病的可行治疗靶点。因此，TLR9抑制剂/拮抗剂越来越被认为是一种新型且有前景的疗法，可以为患有纤维化疾病（包括IPF、NASH、肝损伤和硬皮病（系统性硬化症或SSc）的患者提供治疗和显著的治疗益处。它们也可能用于治疗心力衰竭和高血压。然而，目前仍需要具有TLR9抑制活性的化合物。此外，还需要对TLR7或TLR8具有选择性的TLR9抑制剂。虽然TLR7、TLR8和TLR9都能识别自身核酸（例如mtDNA）并引发相应的免疫反应，但它们在下游信号传导和对特定疾病的影响方面存在显著差异。因此，一种对TLR7或TLR8活性较低的选择性TLR9抑制剂可能会产生较少的副作用。
本专利申请中公开的公式1化合物具有作为TLR9抑制剂的活性，并且对TLR9的选择性明显高于TLR7或TLR8。此外，它们还具有理想的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，这些对于其药物开发非常重要。因此，它们可能有助于预防、治疗或减缓与TLR9相关的疾病或障碍的进展，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、特发性肺纤维化（IPF）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性肝硬化（PBC）。它们也可能对自身免疫性和炎症性疾病的治疗有益。
关键结构
发明人描述了66种公式1化合物的结构和合成方法，包括以下代表性化合物：
生物测定：TLR7/8/9抑制报告基因测定
这些测定用于筛选和表征候选药物，以确定它们作为TLR7、8和9抑制剂的能力和选择性。
生物数据
从上述代表性化合物的测试中获得的数据列在以下表格中。
n.d. = 未确定
