Kinesin KIF18A抑制剂ATX020的发现：硅原子替代技术的战术应用

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Discovery of Kinesin KIF18A Inhibitor ATX020: Tactical Application of Silicon Atom Replacement

KIF18A是依赖ATP的微管动力蛋白，促进有丝分裂中染色体排列和微管动力学调控，对染色体不稳定性（CIN）高的癌症敏感。通过硅原子取代策略开发出新型抑制剂ATX020，具有高选择性和优良ADME特性，并在OVCAR-3异种移植瘤模型中有效。结合KIF18A-微管复合物的高分辨率晶体结构和ATX020结合模型，为结构导向药物设计提供依据。

　　

KIF18A是一种依赖ATP的、朝向正端的有丝分裂动力蛋白，它在有丝分裂过程中促进染色体排列和纺锤体微管的动态变化。某些类型的癌症可能对KIF18A的抑制特别敏感，尤其是那些染色体不稳定性（CIN）较高的癌细胞。为了寻找KIF18A的抑制剂，研究人员尝试通过替换硅原子来改善配体与KIF18A之间的相互作用以及药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。这一策略最终发现了一系列含有硅杂环哌啶结构的KIF18A抑制剂，并成功筛选出了ATX020。ATX020是一种高效的KIF18A抑制剂，具有高度的选择性，在体外和体内的ADME特性都很优良，并且在OVCAR-3细胞衍生的异种移植（CDX）模型中表现出显著的疗效。文中提供了KIF18A-微管复合物的高分辨率晶体结构，以及基于实验数据构建的ATX020与复合物结合的模型，这些成果为未来基于结构的KIF18A抑制剂设计提供了支持。