钯和光双催化作用实现的功能基团转移

《Journal of the American Chemical Society》：Functional Group Transposition Enabled by Palladium and Photo Dual Catalysis

精准分子结构修饰与新型催化策略研究。通过钯和光催化双催化体系实现碘基与硼基团的内部分子位置交换，生成新型碘代烷基和硼代芳基化合物，拓展了有机合成工具箱。

　　分子结构的精确修饰是一项极具吸引力的化学过程，长期以来吸引了合成有机化学和药物化学研究者的关注。随着科学技术的进步，功能性基团的转移逐渐成为一种有效的策略，使得在不大幅改变合成路径的前提下，能够编辑分子并获得新的化学实体。本文介绍了一种独特的功能性基团转移反应，该反应利用钯和光双催化体系，通过自由基诱导机制，实现碘基团与硼基团之间的位置转换，将含有烷基硼酸酯的碘苯转化为含有烷基碘的芳基硼酸酯。

这种功能性基团转移反应的创新性在于，它不仅改变了基团的位置，还翻转了基团的极性。通常情况下，碘苯作为电正性基团，而烷基硼酸酯则具有一定的亲核性，但在该反应中，碘苯被转化为亲核的芳基硼酸酯，同时烷基硼酸酯则转化为电正性的烷基碘。这一过程为后续的分子改造提供了新的可能性，尤其是在药物开发领域，能够帮助研究人员更有效地探索分子结构与活性之间的关系，从而优化药物的效力、药代动力学特性以及代谢稳定性。

功能性基团转移在近年来得到了广泛研究，并成为一种重要的分子编辑工具。传统的功能性基团转换通常涉及将一种基团转化为另一种基团，这在现代有机合成中具有重要意义。然而，功能性基团转移更强调在分子内部重新定位或交换两个已有的基团。这种策略的一个显著优势是，它常常能够简化目标分子的合成路径，甚至为一些难以合成的分子提供新的合成方法。尽管功能性基团转移具有诸多优点，但目前实现催化性功能性基团转移的实例仍然较为罕见，因此需要进一步拓展这类反应的工具箱。

为了验证该反应的可行性，研究人员首先对含有三级硼酸酯的碘苯进行了反应条件的优化。在标准条件下，使用10 mol%的钯催化剂（Pd(OAc)?）、20 mol%的配体（DPEphos）、2.0当量的碱（K?PO?），以及在苯中进行蓝光LED照射，成功得到了三级烷基碘化物，产率高达70%。实验结果显示，不同的钯催化剂（如Pd(dba)?和Pd(PPh?)?）以及不同的配体（如Xantphos或rac-BINAP）对反应的促进效果有限，产率显著下降。此外，使用K?CO?作为碱虽然也能得到产物，但产率仅为41%，而使用有机碱Cy?NMe则产率提升至65%。这表明碱的选择对反应效率具有重要影响。当使用甲醇作为溶剂时，产率大幅降低，仅为7%，说明溶剂对反应也起到关键作用。控制实验进一步确认了钯催化剂、配体以及蓝光照射在反应中的必要性，其中若缺少其中任何一项，反应均无法进行或产率极低。

在反应条件优化之后，研究人员对一系列含有三级硼酸酯的碘苯衍生物进行了反应测试。结果表明，该反应能够容忍在碘苯位置的meta或para取代基团，但对于氯或溴取代基团则表现出较差的反应性。例如，当使用氯取代的碘苯（1b）时，产物的产率较低，说明卤素取代基对反应过程存在干扰。此外，含有环丙基的二级硼酸酯（5j）在反应中形成了3:1的E/Z烯烃异构体混合物，而含有不同取代基的硼酸酯（5k）则形成了1:1的两种对映异构体。这些结果进一步支持了该反应中1,4-硼基迁移的机制，表明在分子内部形成了次级烷基自由基中间体，随后通过不同的反应路径（如环丙烷开环或5-外环化）生成目标产物。控制实验也表明，蓝光照射是该反应的必要条件，进一步验证了反应的光依赖性。

为了进一步理解该反应的机理，研究人员还进行了初步的机理研究。在标准条件下，将含有三级硼酸酯的碘苯（3a）与TEMPO（一种自由基捕获剂）共同反应，发现未生成目标产物（4a），这表明反应过程具有自由基特性。此外，对含有环丙基的二级硼酸酯（5j）和含有不同取代基的硼酸酯（5k）的反应测试也提供了更多线索。这些实验结果表明，1,4-硼基迁移过程在反应中形成了次级烷基自由基中间体，随后通过不同的反应路径生成目标产物。同时，蓝光照射和钯催化剂的协同作用是反应成功的关键因素，而该反应并非链式反应，这一点也通过交叉实验得到了支持。

交叉实验的结果进一步表明，该反应是一种分子内部的转移过程。在实验中，使用两种不同的碘苯（5g和7）进行反应，分别得到了不同的产物（6g和8），产率分别为73%和46%。如果该反应是链式反应，理论上应该生成交叉产物（9和6a），但实际上并未检测到这些交叉产物的生成，说明该反应在分子内部进行，而非通过链式反应机制。这一发现对于理解反应的机理具有重要意义，也进一步支持了该反应的创新性和独特性。

此外，该反应在实际应用中展现出多种可能性。例如，对于含有二级硼酸酯的碘苯（5a），在标准条件下，其碘基团和硼基团分别作为芳基亲电试剂和烷基亲核试剂，参与不同的反应路径。在与苯硼酸（PhB(OH)?）进行Suzuki偶联反应时，得到了产物（10），产率约为65%。而在与氨基化试剂进行反应时，得到了另一产物（11），产率约为53%。这表明该反应不仅能够实现基团的转移，还能用于后续的分子修饰和功能化。在反应后，含有二级烷基碘的产物（6a）在与苯碘进行Suzuki偶联反应时，表现出亲核性，生成产物（12），产率约为53%。同时，该产物还能在光催化条件下生成另一产物（13），产率约为64%。这些实验结果进一步说明了该反应的多功能性和应用潜力。

尽管该反应具有诸多优势，但在实际应用中仍存在一些限制。例如，电子贫乏的碘苯作为反应底物时，表现出较差的反应性。这可能是由于在反应过程中，生成的芳基自由基中间体参与了其他竞争性反应路径，例如1,5-氢原子转移（HAT）后，通过钯催化下的β-硼基消除生成烯基苯衍生物。此外，电子贫乏的芳基自由基中间体还可能从反应体系中夺取氢原子，或与溶剂（如苯）发生加成反应，从而生成副产物。这表明在某些情况下，反应的效率会受到限制，因此需要进一步优化反应条件，以提高反应的选择性和产率。

此外，目前该反应尚未适用于异芳香族底物。这可能是由于异芳香族结构在反应过程中表现出不同的电子分布，导致反应难以进行。因此，未来的研究将集中在如何扩展该反应的适用范围，以及通过DFT计算进一步探讨反应机制。这些研究将有助于更全面地理解该反应的机理，并推动其在有机合成和药物开发中的应用。

综上所述，该研究开发了一种新型的钯和光双催化体系，实现了碘基团与硼基团的转移。在优化的反应条件下，该反应能够将含有烷基硼酸酯的碘苯转化为含有烷基碘的芳基硼酸酯，从而翻转了基团的极性。这一过程不仅为合成新的分子提供了新的方法，也为药物开发中的结构-活性关系（SAR）研究提供了新的思路。此外，该反应具有高度的原子经济性，所有功能性基团在反应过程中均被保留，不会产生额外的副产物。然而，由于电子贫乏的碘苯和异芳香族底物的反应性较低，未来仍需进一步研究以提高反应的适用性和效率。通过深入的机理研究和条件优化，该反应有望在更广泛的有机合成领域中发挥重要作用。