《Clinical and Translational Gastroenterology》：Global, Regional, and National Burden of Chronic Hepatitis B-Related Cirrhosis From 1990 to 2021 and Projections to 2050: A Finding From the Global Burden of Disease Study 2021
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慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）引起的广泛肝脏感染，全球影响2.96亿人，常进展为肝硬化、肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）及肝
慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）引起的广泛肝脏感染，全球影响2.96亿人，常进展为肝硬化、肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）及肝衰竭等严重病症。本研究旨在评估1990至2021年CHB相关肝硬化的全球、区域及国家疾病负担，并预测2022至2050年疾病发展。研究人员利用全球疾病负担2021（Global Burden of Disease 2021, GBD 2021）数据库分析CHB相关肝硬化负担，考察发病率、患病率、死亡数、残疾调整生命年（Disability-Adjusted Life-Years, DALYs）、伤残生存年（Years Lived With Disability, YLDs）及早逝损失生命年（Years of Life Lost, YLLs）等指标。描述性分析探讨1990与2021年按性别、年龄、社会人口学指数（Sociodemographic Index, SDI）水平及国家的负担分布。趋势分析采用估计年均百分比变化（Estimated Annual Percentage Change, EAPC）评估年龄标准化率随时间的变化。应用自回归积分移动平均（Autoregressive Integrated Moving Average, ARIMA）模型与指数平滑（Exponential Smoothing, ES）模型预测未来趋势。2021年，CHB相关肝硬化致480万新发病例、43.2万死亡及1390万DALYs，自1990年来年龄标准化发病率、死亡率及DALYs率呈下降趋势。男性负担高于女性。年龄别分析显示<5岁年龄组年龄标准化发病率最高，85–89岁年龄组年龄标准化死亡率最高。区域上，低SDI地区负担最重，塞拉利昂与埃及率值最高。预测表明至2050年全球死亡率稳定，发病率下降，DALYs略升，性别差异微小。2021年全球疾病负担研究凸显减轻CHB相关肝硬化的进展，针对性努力与成功干预经验对进一步缓解负担及改善全球结局至关重要。简明摘要指出CHB是重大全球健康问题，致严重肝病如肝硬化。本研究分析1990–2021年数据以理解全球CHB相关肝硬化负担并预测至2050年趋势。2021年有480万新病例、43.2万死亡及1390万DALYs。男性及低SDI地区如塞拉利昂与埃及负担更高。死亡率稳定，至2050年发病率预计下降，DALYs略增。需持续努力减少疾病影响。
研究背景方面，慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）作为一种由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）引发的持续性肝脏病毒感染，在全球范围内影响着约2.96亿个体，是重大的全球健康关切问题。该疾病具有进展为严重肝脏病变的潜在风险，包括肝硬化、肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）及肝衰竭等。其中，CHB相关肝硬化代表了CHB自然病程中的关键阶段，其病理特征为广泛的纤维化与肝脏架构扭曲，导致肝功能受损及威胁生命的并发症风险增加。CHB在东亚、东南亚、撒哈拉以南非洲及亚马逊流域等地区呈地方性流行，垂直传播与儿童早期水平传播为主要感染模式。疾病负担在低中收入国家尤为沉重，且与高收入国家存在显著差异。从CHB进展至肝硬化受病毒、宿主及环境因素共同影响，涉及持续HBV复制、免疫介导肝损伤及炎症导致的肝细胞破坏与纤维瘢痕替代。无论病因如何，肝硬化均为全球发病与死亡的主要原因之一，CHB相关肝硬化不仅影响患者个体生活质量，亦对医疗系统构成实质压力，尤其在资源受限环境中，抗病毒治疗的获取受限进一步加剧了公共卫生影响与经济负担。在此背景下，基于全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）研究框架系统性评估CHB相关肝硬化的流行病学景观，量化其通过残疾调整生命年（Disability-Adjusted Life-Years, DALYs）等指标反映的疾病负担，对于指导公共卫生优先级设定、资源配置及干预策略以缓解全球健康影响至关重要。因此，依托GBD 2021研究数据，研究人员致力于系统评估过去30年间不同人群与区域中CHB相关肝硬化的疾病负担及其变化趋势，为预防、早期诊断与有效管理提供依据，最终旨在全球尺度降低CHB相关肝硬化的发生与后果。该研究发表于《Clinical and Translational Gastroenterology》。
为开展研究所用主要关键技术方法包括：数据来源于GBD 2021数据库，涵盖371种疾病伤害及88种风险因素关联估计，提取CHB相关肝硬化的发病率、患病率、死亡数、DALYs、伤残生存年（Years Lived With Disability, YLDs）、早逝损失生命年（Years of Life Lost, YLLs）数据；描述性分析按性别、年龄组、SDI五分组（低<0.46、低中0.46–0.60、中0.61–0.69、高中0.70–0.81、高>0.81）及国家分布，年龄标准化率（Age-Standardised Rate, ASR）采用GBD 2021标准人口权重公式计算，不确定性区间取1000次抽取分布的2.5与97.5百分位；趋势分析通过估计年均百分比变化（Estimated Annual Percentage Change, EAPC）评估1990–2021年ASR、年龄标准化患病率、年龄标准化死亡率（Age-Standardised Mortality Rate, ASMR）、年龄标准化DALYs率（Age-Standardised DALYs Rate, ASDR）、年龄标准化YLDs率及标准化YLLs率的年均变化，基于ASR自然对数对年份线性回归斜率β计算EAPC=(eβ-1)×100%；预测分析采用自回归积分移动平均（Autoregressive Integrated Moving Average, ARIMA）模型捕捉趋势与季节成分，及指数平滑（Exponential Smoothing, ES）模型侧重近期观测，预测2022–2050年负担，使用R 4.1.0分析并以P<0.05为统计显著。
研究结果部分保留小标题并说明研究与结论如下：
全球负担：研究人员通过分析GBD 2021数据得出，2021年全球CHB相关肝硬化新发病例4767975（95% UI 4076108–5423254），较1990年7746696例减少38.4%；死亡数从1990年359850（306104–423842）增至431964（365199–502419），DALYs从12474270（10663158–14629527）增至13882280（11749493–15998380）。年龄标准化率持续下降：年龄标准化发病率（Age-Standardised Incidence Rate, ASIR）从134.58（113.24–156.39）/10万降至61.51（52.44–69.81）/10万（EAPC=-2.87，95% CI -2.95 to -2.78），ASMR从8.60（7.29–10.11）/10万降至5.03（4.26–5.85）/10万（EAPC=-1.30，-1.49 to -1.11），ASDR从279.53（237.41–328.77）/10万降至161.92（137.25–186.25）/10万（EAPC=-1.43，-1.58 to -1.29）。
性别特异性负担：研究人员按性别分层分析发现，男性各指标负担均高于女性。2021年男性ASIR 73.22（63.22–83.05）/10万为女性49.67（41.46–57.18）/10万的1.47倍；ASMR男7.43 vs 女2.82，ASDR男242.77 vs 女83.49。1990–2021年两性年龄标准化率均降，但女性降幅更陡：ASIR EAPC女-2.84 vs 男-2.66；ASMR EAPC女-2.21 vs 男-1.67；ASDR EAPC女-2.23 vs 男-1.71。
年龄特异性负担：研究人员年龄分层显示，2021年<5岁组ASIR最高（112.57，73.44–153.64/10万），反映垂直传播影响；85–89岁组ASMR最高（34.01，25.84–42.54/10万），源于累积进展与共病；65–69岁组ASDR最高（442.37，327.87–578.83/10万）。所有年龄组1990–2021年ASIR、ASMR、ASDR显著下降，<5岁组降幅最陡（ASIR EAPC=-5.14，ASMR -3.96，ASDR -3.89），体现儿童疫苗成效。
区域与国家负担：研究人员按SDI分区分析表明，2021年低SDI区ASIR（116.33，97.56–134.49/10万）、ASMR（10.75，8.80–12.78/10万）、ASDR（322.71，264.21–386.61/10万）均最高；高中SDI区ASIR降幅最快（EAPC=-4.46），中SDI区ASMR（EAPC=-2.55）与ASDR（EAPC=-2.66）降幅最大。国家层面，塞拉利昂（110.39/10万）、莫桑比克（109.07）、埃塞俄比亚（108.43）ASIR最高；埃及（31.25/10万）、索马里（24.68）、中非共和国（21.67）ASMR最高；索马里（739.13/10万）、中非共和国（710.97）、埃及（683.81）ASDR最高。波兰（ASIR EAPC=-5.44）、韩国（ASMR EAPC=-4.82）、新加坡（ASDR EAPC=-4.20）降幅领先。
对2050年的预测：研究人员应用ARIMA与ES模型预测，2022–2050年全球CHB相关肝硬化死亡数稳定，发病率持续下降，DALYs略增。ARIMA显示两性ASIR与ASDR线性下降，ASMR稳定；ES预测男性发病率降、女性略升（女ASIR EAPC=+0.2%，男-1.8%），死亡与DALYs总体稳定，两性ASDR均降。
讨论部分总结：研究人员指出GBD 2021结果揭示1990–2021年CHB相关肝硬化负担显著趋势，新发病例减而死亡与DALYs数增，但ASIR、ASMR、ASDR持续下行，反映全球乙肝疫苗接种、抗病毒治疗及公共卫生举措的 measurable 影响。性别差异持续，男性负担更高，源于免疫应答生物学差异、暴露行为（注射吸毒、无保护性行为）及医疗寻求差异，需针对高危男性强化筛查、聚集场所接种与健康宣教。年龄模式中<5岁ASIR最高提示母婴传播与儿童易感性，85–89岁ASMR最高源于长期感染累积与老年共病，65–69岁ASDR最高反映此阶段致残负担，<5岁ASIR骤降印证普遍儿童乙肝疫苗成效，强调维持并扩大出生剂量覆盖以防垂直传播。SDI分区显示低SDI区负担最重，因医疗基建有限、接种覆盖低与感染率高；高中SDI区ASIR降幅快、中SDI区ASMR/ASDR降幅大，归功于体系完善、预防落实、恩替卡韦（Entecavir）与富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF）等强效抗病毒及早采用；高SDI区部分指标降幅缓反映即便资源丰富仍面临消除传播与管理已感染者的挑战。国家政策演变中，WHO 1992年荐普遍儿童接种、强调24小时内出生剂量，高中高SDI早实施致<5岁ASIR陡降；低SDI仅38%国家达≥90%出生剂量覆盖（2021），致ASIR持续高。抗病毒治疗从干扰素α、1998年拉米夫定（风险降55%肝硬化、51% HCC）、2000年代阿德福韦、2005恩替卡韦、2008 TDF、2016丙酚替诺福韦（Tenofovir Alafenamide）演进，高中SDI优先获取致2010后ASIR陡降，低SDI仅12%–28%合资格者获治疗致降幅慢。国家数据示塞拉利昂等ASIR最高需急防，埃及等ASMR最高示晚期肝病管理难，韩、新、波等速降示靶向干预有效。基因型（如C型高风险）、高病毒载量（HBV DNA>20000 IU/mL）、共感染（HCV风险2–3倍、HIV、HDV）未纳入分析可能掩盖区域驱动因素。预测中DALYs略增示生活质量影响待解，ARIMA死数稳、发病率降、DALYs微增，ES女发病率微升男降，提示动态演变需性别策略；若普及接种与治疗可改趋势。新药（强效抗病毒、抗纤维化、靶向抗癌、治愈疗法）可及性与成本将影响负担，未来需整合数据精炼预测。局限包括GBD聚合数据掩个体异质性与因果推断、区域数据质量不一、ARIMA/ES依历史趋势未纳干预剧变与新疗法、未捕HBV载量、基因型、共感染等复杂因素。假设场景示全球出生剂量≥95%覆盖30年可降发病率23%–31%，低SDI治覆盖率提至75%20年可降进展40%–60%，但需顾现实障碍。结论为GBD 2021提供CHB相关肝硬化变迁洞见，进展显著但差异持续，需借成功干预经验持续靶向努力以减轻全球负担改善结局。
研究结论部分翻译：GBD 2021研究结果揭示了1990至2021年CHB相关肝硬化负担的显著趋势与模式。数据显示，全球范围内CHB相关肝硬化所致新发病例数下降，而死亡数与DALYs数上升。年龄标准化发病率、年龄标准化死亡率及年龄标准化DALY率均呈持续下降轨迹，与此下降一致。这些积极趋势表明，全球在乙型肝炎疫苗接种、抗病毒治疗及公共卫生倡议方面的努力对减轻CHB相关肝硬化负担产生了可测量的影响。一个值得注意的观察是各指标中男女持续存在的差异。研究期间男性ASIR、ASMR及ASDR均高于女性。此性别差距可归因于若干因素，包括HBV免疫应答的生物学差异、男性因行为因素（如注射吸毒或无保护性行为）导致HBV暴露率更高，以及在预防性服务获取与健康寻求行为方面的潜在差异。此差异的持续凸显需针对高危男性人群采取靶向干预，包括在高男性聚集场所（如惩戒设施或军事单位）加强筛查、疫苗接种运动，及定制健康教育计划。年龄别分析揭示引人关注的模式。<5岁年龄组ASIR最高，可能反映HBV母婴传播后果及幼儿对慢性感染进展的易感性。相比之下，85–89岁年龄组ASMR最高，可能由于长期感染累积效应、晚期肝病及老年人群常见共病。65–69岁年龄组ASDR最高，表明此人口统计学中致残负担显著，可能与CHB自然史致肝硬化及其此生命阶段并发症相关。<5岁年龄组ASIR快速下降尤其令人鼓舞，可能反映过去数十年多国实施的普遍儿童HBV疫苗接种计划的成功。此年龄组结局改善凸显继续并扩大接种努力的关键重要性，包括确保HBV疫苗出生剂量高覆盖以防早期感染与垂直传播。研究跨不同SDI五分位分析揭示显著差异。低SDI地区承受CHB相关肝硬化最重负担，ASIR、ASMR及ASDR最高。这些地区常面临医疗基建有限、接种覆盖较低及因多种社会经济因素致HBV感染率较高等挑战。高中SDI地区ASIR相对更快下降及中SDI地区ASMR/ASDR降幅最大，可能归因于更健全的医疗体系、预防措施更好落实、恩替卡韦与TDF等强效抗病毒治疗更早采用，及分配给乙肝控制的更多公共卫生资源。然而，高SDI地区部分指标降幅较慢也表明即使在资源丰富的环境中，实现HBV传播完全消除及管理已感染者护理连续体仍存在挑战。近期政策转变包括在高危群体（如医护工作者与合并症个体）中整合成人疫苗接种运动，在高SDI地区显成效。例如韩国2010年代扩大成人接种计划伴随ASMR快速下降，证政策有效。此外WHO 2021“全球肝炎战略”引入2030消除病毒性肝炎目标，促多国修订疫苗政策纳入未接种青少年与成人补种运动。但低SDI地区仍因资源约束挣扎于政策落实，致覆盖不佳与持续传播。GBD数据提示所有地区将出生剂量接种扩至≥95%覆盖可降未来肝硬化发病率23%–31%，凸显政策与全球目标对齐的紧迫性。国家层面数据提供CHB相关肝硬化负担全球分布细洞察。2021年塞拉利昂、莫桑比克与埃塞俄比亚ASIR最高，指向这些国家急需加强预防与控制措施。埃及、索马里与中非共和国ASMR最高，示管理晚期肝病及其并发症的重大挑战。索马里、中非共和国与埃及ASDR亦最高，表明CHB相关对生活质量与生产力的影响在这些地区实质存在。波兰、萨尔瓦多与巴西ASIR快速下降；韩国、葡萄牙与新加坡ASMR快速下降；韩国、新加坡与匈牙利ASDR快速下降，反映靶向公共卫生干预（含疫苗接种运动、抗病毒治疗计划与医疗体系强化）的有效性。观察区域负担差异固有联系HBV疫苗策略与抗病毒治疗获取的异质性。例如低SDI地区常面临落实普遍接种计划挑战，尤出生剂量这一防垂直传播关键干预（低SDI地区<5岁组高ASIR佐证）；相比之下高中SDI地区ASIR降幅最快，可能归因全面疫苗政策（常规儿童免疫）与慢性HBV感染核苷（酸）类似物治疗扩大。韩国与新加坡为例，高接种覆盖与强治疗计划与死亡率及DALYs最陡下降相关。然分析未明确纳入疫苗类型（重组vs血浆衍生）或治疗依从性数据，可能影响区域干预效能；未来研究整合此类细数据可进一步阐明这些因素对肝硬化负担的影响。CHB至肝硬化进展受本聚合分析未捕获的病毒与宿主因素调节。HBV基因型具不同致病潜能：C基因型较A基因型与高风险严重纤维化及肝硬化相关，尤东亚与撒哈拉以南非洲。此外高病毒载量（如HBV DNA>20000 IU/mL）独立加速肝纤维化，而共感染HCV、HIV或丁型肝炎病毒（Hepatitis D Virus, HDV）加剧疾病进展；例如HCV-HBV共感染肝硬化风险增2–3倍，此因素或促埃及高负担（其历史HCV患病率>10%）。分析缺基因型特异与共感染数据或掩盖区域负担细微驱动因素，尤流行病学概况复杂地区。ARIMA对2022–2050年预测示复杂图景。虽全球死亡数预期稳定、新发病例续降，DALYs略增信号管理疾病对生活质影响的持续挑战。ASIR与ASDR线性下降伴ASMR稳定，表明虽新病例减，已受影响者死亡风险仍显著。ES预测男新发病例降但女稳或微增，死亡与DALY数稳，凸显流行演变性质。2022–2050预测趋势中女ASIR微增而男ASIR降（ASMR稳、ASDR降），示动态演变未来或需性别特异策略。这些预测可被干预成功扩大显著改变；建模情景示实现普遍接种与治疗覆盖或可平抑甚至逆转DALY增趋势。本研究用ARIMA与ES模型基于当前CHB治疗。然CHB治疗格局在演变，新抗病毒、抗纤维化、抗癌及治疗性疗法涌现或显著影响CHB相关肝硬化负担。新抗病毒或增强抑制HBV复制效力，通过更有效降病毒载量潜在致肝硬化发病率更快下降；例如具改善药代动力学特性的新型核苷酸类似物或可提供更优长期HBV抑制。抗纤维化药物一旦开发普及或可逆转肝纤维化过程，不仅阻进展至肝硬化还可能减现有肝硬化患病。若干实验性抗纤维化药正临床试验，靶向肝纤维化关键通路。抗癌治疗中，对CHB相关肝硬化高危HCC者，更有效靶向抗癌疗或可改善生存率并减相关DALYs。若CHB治愈疗法可用（如完全清除体内HBV），长期或致CHB相关肝硬化发病率剧降。然预测这些潜在新治疗对模型的确切影响具挑战，取决于批准时机、可及性及不同地区成本效益等因素。未来研究应随新疗法可用整合数据以精炼CHB相关肝硬化负担预测。值得注意的是，CHB疫苗政策过去30年大幅演变，直接影响观察负担减少。WHO 1992年首推普遍儿童HBV接种，后续更新强调分娩后24小时内出生剂量防垂直传播关键作用。高中高SDI为早期采纳者，实施含出生剂量与多剂次安排的综合计划，与这些地区<5岁ASIR陡降相关。相比之下低SDI地区常面临政策落实延迟与覆盖缺口，仅38%低收入国家2021年达≥90%出生剂量覆盖，此差异反映低SDI地区持续高ASIR并凸显需政策调整以优先公平获取。CHB抗病毒治疗格局1990–2021年亦经历变革性变化，深刻影响肝硬化进展。1990年代初干扰素α为主治，受限低持续病毒学应答率（10%–30%）与显著副作用。首核苷类似物拉米夫定1998年批，标志关键转变：口服给药与高病毒抑制效价（HBV DNA降3–4 log10 IU/mL）致肝炎症与纤维化进展减；临床试验示拉米夫定较安慰剂降肝硬化进展风险55%、HCC 51%。2000年代阿德福韦（2002）、恩替卡韦（2005）、TDF（2008）引入，恩替卡韦与TDF因高效低耐药成一线；恩替卡韦5年内>90%患者HBV DNA检测不到，显著缓纤维化进展并改善肝硬化回归；TDF试验荟萃分析报较旧核苷降肝硬化相关死亡31%、HCC发生27%。这些进展伴2010年后ASIR更陡降，尤治疗获取优先的高中SDI地区。2021年丙酚替诺福韦（2016批）改善肾与骨安全，允更广治疗资格；然低SDI地区治疗获取滞后，撒哈拉以南非洲仅12%–28%合资格者获抗病毒治，此差异反映低SDI区ASIR降幅缓，凸显治疗公平对减肝硬化负担的关键作用。为应对CHB相关肝硬化持续负担，需多方施策。加强疫苗计划仍首要，聚焦高危地区并确保HBV疫苗公平获取（含及时出生剂量）。扩大抗病毒治疗获取至关，有效治疗可显著减进展与并发症，需解决成本、可及性与治疗获益认知障碍。强化监测体系助追踪负担、识别高危人群与评估干预效。公共卫生运动应定制以应对行为风险因素并提升HBV传播与预防健康素养。需研投以开发改良疗法、探索新预防策略及更好理解发病与风险因素。本研究存若干局限。一赖GBD聚合数据，或掩个体异质性与不能建CHB相关肝硬化风险因素因果关系，此大规模流病分析常见，解关联需谨慎。二区域与时间数据质量与可用性变异，或影响估计准确性。三ARIMA与ES预测依历史趋势，若干预、治疗政策或社经因素显著变化或不能准反映未来结局；模型假设（如平稳与效应量一致）对演化现实场景预测准确性具固有局限。四分析未捕HBV感染全复杂性，含病毒载量变异、基因型差异（基因型特异进展率）或HCV、HIV、HDV共感染，此因素显著影响疾病进展与肝硬化风险。此外预测未纳未来抗纤维化或抗病毒疗法进展，其或通过修饰CHB相关肝硬化自然史加速发病率或死亡率下降；随新疗法现，未来研究应调整模型纳入这些变化（如整合不同人群治疗效、摄取率与成本效益数据）以提升长期负担预测准确性。为进一步语境化预测，基于实证干预效数据构想两假设建模情景。首情景全球HBV出生剂量接种覆盖提至≥95%对齐WHO 2030消除目标，30年可降未来肝硬化发病率23%–31（GBD模型估）；此预测得高中SDI区ASIR EAPC-4.46%支持（其接种覆盖>90%）。相比之下维持当前低SDI覆盖（38%达≥90%出生剂量）将致下降停滞，延续这些地区高负担。第二情景低SDI区抗病毒治获取提至匹高中SDI覆盖（75% vs 当前12%–28%），20年内可降肝硬化进展40%–60%（临床试验数据示恩替卡韦降肝纤维化进展55%、肝硬化相关死亡31%支持）；建模预测此扩大可加速低SDI区ASIR下降，接近资源丰富环境速率；然此情景假定理想落实且未计治疗成本或医疗基建等现实障碍，凸显未来研究需情境特定建模。总之，GBD 2021研究为CHB相关肝硬化变迁景观提供宝贵洞见。虽取得显著进展，持续差异与区域变异凸显需持续与靶向努力。借成功干预经验与解决识别局限，全球卫生界可进一步减轻此致残状况负担并改善全球受影响个体结局。
