用于成人及青少年原发性嗜酸性粒细胞性结肠炎患者的杜匹鲁单抗

《Clinical and Translational Gastroenterology》：Dupilumab for Adult and Adolescent Patients With Primary Eosinophilic Colitis

嗜酸性结肠炎患者接受度普利尤单抗治疗后，均出现组织学改善，3例达缓解标准，症状评分显著降低，1例无症状。提示度普利尤单抗可能对嗜酸性结肠炎有效，但需更多研究验证。

　　近年来，随着对肠道免疫机制的深入研究，针对特定免疫相关疾病的新疗法不断涌现。其中，嗜酸性粒细胞性结肠炎（Eosinophilic Colitis, EoC）作为一种罕见但严重的肠道炎症性疾病，其治疗手段一直较为有限。EoC主要表现为结肠中嗜酸性粒细胞的异常聚集，常伴随腹泻、腹痛、恶心呕吐等症状，严重影响患者的生活质量。传统治疗方法包括饮食排除疗法、糖皮质激素以及免疫调节药物，但这些方法在某些患者中效果不佳，或者存在长期使用带来的副作用。因此，寻找更有效、更安全的治疗方案成为临床研究的重要方向。

在这一背景下，Dupilumab作为一种靶向白细胞介素-4受体α亚基的人源性单克隆抗体，已被证实对嗜酸性粒细胞性食管炎（Eosinophilic Esophagitis, EoE）及其他非EoE相关的嗜酸性粒细胞性胃肠疾病具有良好的疗效。然而，Dupilumab在EoC中的应用尚未有明确的临床证据。为此，一项回顾性研究对4例接受Dupilumab治疗的EoC患者进行了评估，以探讨其在EoC治疗中的潜在价值。

研究回顾了单一多学科诊所的患者病历，发现这4名患者均为女性，年龄跨度较大，从15.5岁到73.5岁不等。所有患者在治疗前均表现出明显的症状，如腹泻、腹痛、恶心呕吐等。其中，3名患者在治疗前已确诊为EoE，并伴有其他过敏性疾病，而1名患者则为青少年。值得注意的是，尽管部分患者尝试了饮食排除疗法和口服糖皮质激素，但这些方法未能带来显著的临床改善。因此，Dupilumab成为这些患者的替代治疗方案。

研究中采用了一种症状评分系统，将症状严重程度量化为0至18分。结果显示，所有患者的症状评分在治疗后均显著下降，其中一名患者（患者4）在治疗后完全无症状。这表明Dupilumab在改善EoC患者症状方面具有积极效果。此外，通过结肠镜检查和组织活检，研究人员观察到患者的结肠嗜酸性粒细胞数量显著减少，达到了组织学缓解的标准。尽管有3名患者达到了组织学缓解，但有一名患者（患者3）未能完全缓解，这可能与其同时存在的其他疾病有关，例如过敏性皮炎。

从组织学变化来看，所有患者在治疗前的结肠嗜酸性粒细胞数量均较高，尤其是在升结肠和横结肠区域。例如，患者1在升结肠区域的嗜酸性粒细胞数量为45个/高倍视野（eos/hpf），而患者2在升结肠区域的嗜酸性粒细胞数量高达100个/高倍视野。然而，经过Dupilumab治疗后，这些数值显著下降。患者1的升结肠嗜酸性粒细胞数量降至17个/高倍视野，患者2则降至39个/高倍视野，患者3和患者4的嗜酸性粒细胞数量也分别下降至70个/高倍视野和40个/高倍视野。这些数据表明，Dupilumab能够有效减少结肠中的嗜酸性粒细胞浸润，从而改善组织学状态。

研究还发现，治疗开始后，患者症状的改善时间存在差异。部分患者在较短时间内（数周）便感受到症状的缓解，而另一些患者则需要更长的时间。值得注意的是，虽然治疗时长与症状评分改善之间存在一定的负相关，但这种相关性并未达到统计学显著水平。这可能是由于样本量较小，不足以支持更精确的统计分析。因此，进一步的研究需要更大的样本量来验证这一假设。

在治疗过程中，部分患者因Dupilumab引起的副作用（如结膜炎）而转换为另一种药物——Upadacitinib，这是一种选择性Janus激酶1（JAK1）抑制剂。研究发现，Upadacitinib在某些患者中表现出更好的症状改善效果，例如患者3在转换为Upadacitinib后，其症状评分从2.33下降至1.0。这提示，虽然Dupilumab在EoC治疗中具有潜力，但JAK抑制剂可能在某些情况下更具优势。然而，由于研究样本量有限，无法得出明确的结论，需要更多的临床试验来比较这两种药物的疗效。

此外，研究还指出，Dupilumab在EoC中的应用可能与其他免疫相关疾病存在协同效应。例如，患者4在治疗前已患有EoE，并伴有哮喘、过敏性鼻炎和食物过敏（如鱼类、亚麻籽、芝麻、猕猴桃等）。Dupilumab在治疗EoE方面已被广泛使用，并且在该患者中也表现出良好的疗效。然而，患者4在治疗过程中仍然出现了“突破症状”，即在治疗期间仍有部分症状持续存在。这可能意味着，尽管Dupilumab在某些情况下有效，但其疗效可能因个体差异而有所不同。

研究还提到，目前对于EoC的组织学缓解标准尚未统一，但Consortium of Eosinophilic Gastrointestinal Disease Researchers（CEGiR）提出了一种参考标准，即升结肠区域嗜酸性粒细胞数量≥100个/高倍视野、降结肠≥80个/高倍视野、乙状结肠≥65个/高倍视野。根据这一标准，研究中的3名患者达到了组织学缓解，而另一名患者（患者3）则未能完全缓解。这提示，尽管Dupilumab在改善EoC患者的组织学状态方面表现出良好效果，但并非所有患者都能达到相同的缓解程度。

总体来看，这项回顾性研究提供了初步证据，表明Dupilumab可能是一种有效的EoC治疗选择。然而，由于样本量较小，研究结果仍需在更大规模的前瞻性研究中进一步验证。此外，研究还指出，Dupilumab在治疗EoC时，可能对同时患有其他免疫相关疾病（如EoE或过敏性皮炎）的患者更具优势。因此，Dupilumab可能成为EoC治疗中的首选药物，尤其是在无法耐受传统治疗手段的情况下。

尽管研究结果令人鼓舞，但研究者也指出，Dupilumab在EoC中的应用仍面临一些挑战。首先，目前缺乏统一的诊断和治疗标准，这使得不同研究之间的可比性受到影响。其次，Dupilumab的治疗效果可能因个体差异而有所不同，例如患者的年龄、症状严重程度、合并症情况等。因此，未来的研究需要进一步探讨这些因素对治疗效果的影响，并尝试制定更个性化的治疗方案。

此外，研究还强调了Dupilumab在临床实践中的应用潜力。由于其作用机制明确，且副作用相对较少，Dupilumab可能成为EoC治疗中的重要药物之一。然而，研究者也指出，Dupilumab在EoC中的应用仍需更多的临床数据支持。因此，未来的研究应关注Dupilumab在EoC中的长期疗效，以及其与其他药物的联合使用效果。

最后，研究团队还提到，他们致力于推动EoC的临床研究，并希望通过更多的病例分析和数据收集，进一步完善对EoC的诊断和治疗指南。同时，他们也鼓励临床医生在面对EoC患者时，考虑Dupilumab作为一种可能的治疗选择，特别是在传统治疗手段效果不佳的情况下。此外，研究团队还计划开展更多前瞻性研究，以评估Dupilumab在EoC中的最佳剂量和治疗周期，并探索其与其他免疫调节药物的协同作用。

综上所述，这项研究为Dupilumab在EoC治疗中的应用提供了初步证据，但其结论仍需在更大规模的临床试验中得到验证。随着对免疫机制的进一步研究，未来可能会有更多的药物和治疗方案应用于EoC，从而为患者提供更全面的治疗选择。