GABA-ρ受体在调节Wistar大鼠伏隔核中乙醇诱导的多巴胺、甘氨酸和牛磺酸水平升高中的作用

《Frontiers in Pharmacology》：The involvement of GABA-rho receptors in regulating ethanol-induced elevation of dopamine, glycine and taurine within the nucleus accumbens of Wistar rats

酒精使用障碍（AUD）的神经机制研究显示，乙醇通过激活中脑边缘多巴胺系统增强奖赏反应。该研究通过体内微透析法，在雄性Wistar大鼠的腹侧纹状体（nAc）中探讨GABA-ρ受体与甘氨酸受体（GlyR）在调节基础多巴胺信号及乙醇诱导的多巴胺升高中的作用，并评估抗复饮药物阿卡波普坦的潜在机制。结果表明：GlyR拮抗剂strychnine显著降低基础多巴胺水平，并抑制乙醇诱导的多巴胺释放；而GABA-ρ受体拮抗剂TPMPA单独使用不影响多巴胺，但预处理可减弱乙醇引起的多巴胺和氨基酸（甘氨酸、牛磺酸）水平升高。值得注意的是，TPMPA不影响阿卡波普坦诱导的多巴胺增加，而strychnine完全阻断该效应。研究证实GABA-ρ受体在乙醇诱导的神经递质信号中起重要作用，可能成为AUD治疗的潜在靶点。

　　酒精使用障碍（AUD）是全球范围内造成重大疾病负担和死亡率的公共健康问题之一。每年约有300万人因酒精消费而死亡，占全球死亡人数的5.3%，并且酒精消费占全球疾病负担的5.1%。尽管这种疾病的患病率较高，但目前的治疗选择仍然有限，因此探索新的干预手段显得尤为重要。酒精通过改变大脑中与药物成瘾相关奖励和强化功能的区域来发挥其作用，尤其是在中脑边缘多巴胺系统中，酒精被认为通过增加多巴胺的释放来产生其奖励效应。其中，伏隔核（nAc）是多巴胺神经元从腹侧被盖区（VTA）投射到的重要区域，而多巴胺的释放则被认为是酒精成瘾的核心机制之一。

为了更深入地理解酒精对多巴胺系统的影响，以及其在治疗中的潜在作用，研究者们开始关注一些与多巴胺信号传导相关的神经递质系统。例如，甘氨酸受体（GlyRs）和GABA-ρ受体（也称为GABA-C或GABAA-C受体）被广泛认为是酒精作用的重要靶点。这两种受体在结构和功能上具有一定的相似性，但它们在酒精诱导的多巴胺释放中的具体作用机制仍存在争议。GlyRs主要参与调控多巴胺的基础水平，而GABA-ρ受体则可能在酒精刺激下发挥更为关键的作用。因此，本研究旨在探讨这两种受体在酒精诱导的多巴胺释放和基础多巴胺信号传导中的具体角色，并评估它们在酒精戒断药物acamprosate的作用机制中的参与情况。

在实验设计上，研究采用的是在活体大鼠中进行的微透析技术，这种方法能够实时监测大脑特定区域的神经递质水平变化。实验对象为9至10周龄、体重在250至280克之间的雄性Wistar大鼠。在实验前，这些大鼠被安置在一个稳定的环境，包括恒定的温度、湿度和光照周期，以确保实验条件的一致性。在实验过程中，研究人员通过微透析探针向nAc区域施加不同浓度的GlyR拮抗剂（strychnine）和GABA-ρ受体拮抗剂（TPMPA），并随后给予酒精，观察这些药物对多巴胺水平的影响。

研究结果显示，无论是TPMPA还是strychnine，在酒精给药前施加都能够显著降低酒精诱导的多巴胺升高。这表明这两种受体都可能在酒精增强多巴胺信号传导的过程中发挥作用。然而，进一步的分析发现，strychnine不仅抑制了酒精诱导的多巴胺升高，还能够阻止acamprosate引起的多巴胺释放，而TPMPA则没有表现出类似的抑制效果。这说明虽然这两种受体在某些方面具有相似性，但它们在多巴胺信号传导中的具体作用机制可能存在差异。此外，研究还发现，酒精能够显著增加nAc区域的甘氨酸和牛磺酸水平，这两种物质都是GlyR的内源性激动剂。然而，当这两种受体被阻断后，酒精诱导的甘氨酸和牛磺酸释放被显著抑制，这表明它们可能在酒精的神经化学反应中起着协同作用。

值得注意的是，当研究者尝试通过增加甘氨酸和牛磺酸的浓度来恢复酒精诱导的多巴胺释放时，结果并未显示出明显的恢复效果。这表明，尽管甘氨酸和牛磺酸在酒精作用下被释放并激活GlyR，但它们的释放可能并不是酒精诱导多巴胺释放的唯一机制。此外，TPMPA在阻断GABA-ρ受体的同时，也能够显著抑制酒精诱导的多巴胺升高，这进一步支持了GABA-ρ受体在酒精作用中的重要性。然而，TPMPA对基础多巴胺水平没有明显影响，这说明GABA-ρ受体可能主要参与酒精诱导的神经化学反应，而不是维持基础的多巴胺信号传导。

研究还发现，acamprosate在nAc区域能够显著增加多巴胺水平，这一效应在strychnine的阻断下被完全抑制，但TPMPA并未表现出类似的抑制作用。这表明，acamprosate的作用机制可能与GlyR密切相关，而不是GABA-ρ受体。这一发现对于开发新的治疗策略具有重要意义，因为如果能够通过调节GlyR或GABA-ρ受体来影响酒精诱导的多巴胺释放，可能会为AUD的治疗提供新的靶点。

从更广泛的视角来看，酒精对多巴胺系统的影响不仅仅是简单的神经递质释放，而是涉及多种神经递质系统的复杂相互作用。例如，酒精可能通过激活GlyR和GABA-ρ受体，间接影响乙酰胆碱能中间神经元（CINs）的活动，从而增强多巴胺的释放。这一机制的发现有助于理解酒精如何通过改变神经递质的平衡来影响个体的奖励和成瘾行为。此外，研究还指出，GlyR拮抗剂strychnine虽然在抑制酒精诱导的多巴胺释放方面表现出色，但其对脊髓中GlyR的强烈阻断作用可能限制了其在临床中的应用，而TPMPA则可能具有更特异的酒精调控作用。

综上所述，本研究揭示了GlyR和GABA-ρ受体在酒精诱导的多巴胺释放中的不同作用。GlyR在维持基础多巴胺水平方面起着关键作用，而GABA-ρ受体则可能在酒精刺激下通过调节甘氨酸和牛磺酸的释放来增强多巴胺信号传导。然而，GABA-ρ受体并不参与acamprosate诱导的多巴胺升高，这表明不同药物可能通过不同的神经递质系统来发挥作用。这些发现不仅加深了我们对酒精成瘾机制的理解，也为未来开发更有效的治疗策略提供了新的思路。此外，研究还强调了进一步探索性别差异的重要性，因为目前的实验仅在雄性大鼠中进行，未来的研究需要包括雌性个体以确保结论的广泛适用性。