综述：神经发育后期眼动回路中GABA能信号和氯离子稳态的改变及其对阿尔茨海默病治疗的意义

《Frontiers in Pharmacology》：Altered GABAergic signaling and chloride homeostasis in eye movement circuits during late neurodevelopment: implications for Alzheimer’s disease therapy

本综述深入探讨了阿尔茨海默病（AD）早期眼动缺陷背后的神经机制，核心观点是GABA能信号和氯离子稳态（特别是KCC2和NKCC1功能）的失调导致兴奋/抑制（E/I）平衡破坏，进而引发神经网络功能紊乱和认知衰退。文章系统阐述了从视网膜到皮层、基底节区、脑干等眼动相关神经环路的E/I失衡机制，提出将眼动参数（如记忆引导性扫视、平滑追踪、瞳孔光反射等）作为AD早期诊断的生物标志物，并展望了通过靶向氯离子共转运体（如KCC2增强剂）、调节GABAARs以及神经调控（如40 Hz伽马振荡调节）等策略恢复抑制性张力、改善认知功能的新疗法。

　　

1 Introduction

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知功能所必需的相互连接的大脑网络退化。越来越多的证据表明，AD病理选择性地破坏特定神经回路，其中淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的积累驱动了独特的功能障碍模式。在最早受累的网络中，介导视觉注意和眼动控制的网络为疾病进展提供了宝贵的见解。这些系统的损伤损害了大脑过滤、优先处理和整合感觉输入的能力，从而加速了记忆、执行功能和视觉空间处理能力的衰退。从机制上讲，易感网络内部兴奋/抑制（E/I）平衡的改变已成为AD发病机制的关键因素。

本文审视了AD中反映视觉注意缺陷的早期眼动异常如何为疾病进展提供关键见解。我们聚焦于GABA能传递功能障碍，这是这些回路中抑制性控制崩溃的关键因素。GABA的抑制作用依赖于离子型GABA_A受体（GABA_ARs）和代谢型GABA_B受体（GABA_BRs）的互补功能。GABA_ARs是渗透Cl^?/HCO₃^?的通道，其抑制功效取决于细胞内氯离子浓度（[Cl^?]_i），该浓度决定了反转电位（E_GABA）。在生理条件下，低[Cl^?]_i维持负的E_GABA，使得GABA_ARs激活产生超极化或分流抑制。在AD中，氯离子稳态被破坏，导致E_GABA去极化和抑制减弱。在极端情况下，去极化GABA_ARs激活可触发电压门控钙通道（VGCCs）开放并促进NMDA受体（NMDARs）激活。相比之下，GABA_BRs是GPCRs，通过激活GIRK（Kir3）钾通道和抑制突触前钙通道介导缓慢抑制，从而通过氯离子非依赖性途径维持膜超极化。

在早期发育过程中，由于由KCC2等转运体调节的氯离子梯度，GABA能信号主要是兴奋性的。随着神经系统成熟，信号转向抑制，建立了网络稳定性所必需的E/I平衡。这些晚期神经发育过程的破坏，特别是那些涉及KCC2依赖性成熟的过程，可能会留下持久的回路脆弱性，使其易于出现AD相关的脆弱性。

1.1 GABAergic signaling and chloride homeostasis in Alzheimer’s disease

大脑主要的抑制性神经递质GABA确保稳定的神经网络动力学和整体大脑稳态。在AD中，GABA能信号被破坏，表现为GABA水平降低、受体功能改变和抑制控制受损，这些因素共同导致认知衰退、网络不稳定和加剧的E/I失衡，从而加速疾病进展。虽然正常衰老与GABA能信号下降有关，但尸检和体内研究均表明，这些缺陷在AD中更为明显，尤其是在海马体和前额叶皮层。磁共振波谱进一步表明，这种减少在轻度认知障碍（MCI）阶段就已出现。

在分子水平上，Aβ寡聚体通过氧化应激、破坏突触功能和干扰受体运输直接损害GABA能信号。Aβ还促进神经炎症，激活小胶质细胞并增加如TNF-α等促炎细胞因子，这些细胞因子调节脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体TrkB的表达。该信号通路对于维持GABA_ARs抑制功能所必需的KCC2的调节至关重要。氯离子稳态的破坏现被认为是AD中GABA能功能障碍的核心机制。在生理条件下，KCC2维持低[Cl^?]_i，从而使GABA发挥抑制作用。然而，在AD中，海马和前额叶回路中KCC2下调，同时NKCC1异常上调，这种转变导致[Cl^?]_i积聚，损害GABA能抑制，从而促进神经元过度兴奋和认知衰退。

尽管抑制功能障碍使神经元网络易于在AD中出现过度兴奋，但几种补偿机制最初能稳定兴奋性活动并防止不受控制的放电。即使GABA能信号变得不那么超极化，增加的氯离子电导仍可产生分流抑制效应，降低膜电阻并限制兴奋性输入的功效。在内在水平，神经元通过Kv7/KCNQ和GIRK通道增强钾电导，从而稳定膜电位并抵消过度去极化。同时，稳态突触可塑性通过突触缩放和活性依赖性离子通道表达调节来调整兴奋性驱动。神经胶质机制同样关键：星形胶质细胞通过Kir4.1介导的K⁺缓冲维持离子平衡，并通过EAAT2转运体清除谷氨酸来稳定突触。神经调节系统进一步对兴奋性进行紧张性调节：胆碱能输入通过TRPM4依赖性机制调整放电动力学；多巴胺能投射调节前额叶回路中的抑制控制；血清素能通路发挥受体特异性作用，或增强抑制（5-HT₁A），或促进兴奋（5-HT₂A）；去甲肾上腺素能张力有助于唤醒依赖性增益控制和E/I稳定。总的来说，这些机制有助于延缓AD早期的明显网络功能障碍。然而，随着疾病进展，伴随着中间神经元丢失、氯离子转运体失调和星形胶质细胞功能衰竭，这些保护性适应最终被压倒，导致网络过度兴奋、癫痫发作和认知衰退。

1.2 KCC2 phosphorylation and its implications in Alzheimer’s disease

新兴研究强调了KCC2的磷酸化状态与AD病理生理学之间的关键联系。KCC2功能的改变已被证明会破坏神经元抑制并导致认知衰退。调节KCC2活性的一个主要机制是翻译后修饰，特别是磷酸化。在丝氨酸940（S940）位的磷酸化增强了KCC2的膜稳定性和功能表达，从而促进其活性。相反，在苏氨酸906和1007位的磷酸化通过降低其表面表达和氯离子转运能力来抑制KCC2。在AD中，越来越多的证据表明，由于磷酸化失调和降解增强，KCC2功能受损。淀粉样前体蛋白（APP）已被证明与KCC2相互作用并限制其酪氨酸磷酸化。在APP缺失或功能障碍的情况下，KCC2会发生过度的酪氨酸磷酸化和泛素化，引发其降解，并显著降低其表达和功能。这种降解导致氯离子稳态破坏和去极化GABA能反应，进而加剧神经元过度兴奋和认知功能障碍。

2 Eye movement deficits as a marker for neurodegeneration

2.1 Oculomotor system and neural circuits

眼动依赖于控制其启动、执行、调节和精度的复杂神经网络的精细协调。这些运动大致分为外源性和内源性两类。外源性眼动包括多种眼动功能，如快速扫视、稳定注视、集合和散开性辐辏、平滑追踪移动目标以及各种眼动反射。内源性眼动则仅限于调节光线摄入并有助于视锐度的瞳孔调整。

在人类和啮齿类动物中，几个关键脑区协调这些眼动，包括：

1. 1.
   皮层结构：由额叶眼动区（FEF）和顶叶眼动区组成的前额顶叶网络对视觉注意和眼动控制至关重要。在人类中，FEF通过到上丘（SC）的直接投射调节扫视，支持平滑追踪运动，并协调内隐和外显空间注意。在啮齿类动物中，次级运动皮层，特别是额叶定向区（FOF），被认为是灵长类FEF的功能同源物。它投射到SC，接收来自后顶叶皮层和前额叶区域的输入，并在计划和准备定向运动中起关键作用。
2. 2.
   皮层下结构：基底节是一个基本的皮层下枢纽，通过四个平行环路（运动、联想/认知、边缘和眼动环路）整合运动、认知和情感功能。眼动环路尤其与眼动和视觉注意相关：额叶和辅助眼动区投射到尾状核，尾状核通过黑质网状部（SNr）将信号中继到SC。基底节区内的功能障碍会深刻破坏眼动控制和视觉注意。
3. 3.
   脑干的运动前核团：这些核团，包括前庭内侧核、舌下前置核和内侧纵束嘴端间质核，对眼动控制和凝视稳定至关重要。
4. 4.
   瞳孔反应的自主控制：蓝斑核（LC）和Edinger-Westphal核（EWN）分别调节瞳孔扩张和收缩。两者都是在神经退行性疾病中最先受累的区域，特别是在AD中。
5. 5.
   小脑的贡献：小脑通过其与脑干和其他区域的连接来微调眼动。

眼动系统依赖于相互连接的神经网络，这些网络通过直接和间接机制易受神经退行性破坏的影响。

2.2 Neuronal circuits controlling eye movements and their reliance on precise E/I balance

视觉注意系统在整合感知和行动方面起着基础性作用，使机体能够与环境进行适应性互动。这种整合由各种类型的眼动促进，这些眼动对于高效的视觉处理和注意控制至关重要。视觉注意和眼动之间的相互作用是双向的：注意将眼动引向感兴趣的区域，而眼动影响注意的分配。该系统的核心是维持两个互补过程之间的平衡：i). 自下而上（刺激驱动）过程，由视觉刺激的内在特性触发；ii). 自上而下（目标导向）过程，由更高的认知和动机因素引导。

在各种神经元群中，GABA能抑制在视觉注意系统中尤其关键，主要用于两种基本机制：

相关信息的选择：GABA能传递通过有效门控和整合信息、抑制背景噪声和优化视觉感知，在感觉处理中起关键作用。从视网膜环路、上丘、丘脑视觉通路到初级视觉皮层（V1）的伽马振荡和皮层网络，GABA能抑制在各个层面塑造和调制信号传输。

注意的灵活性：GABA能抑制通过促进在必要时中断正在进行的行动，使注意资源能够重新分配到更符合情境的任务上，从而在适应性行为中起关键作用。在高阶皮层区域，GABA能抑制塑造神经动力学并支持工作记忆表现。

2.3 Alterations in oculomotor circuits reflect broader impairments in brain function

神经退行性疾病选择性地靶向大脑中相互连接的功能网络，逐步破坏其结构和功能。眼动网络是这种脆弱性的例证，说明了复杂的神经回路如何被神经退行系统性地影响。这些网络的易感性源于其紧密的功能整合，一个区域的功能障碍可以通过多个功能域级联。维持这些网络内精确的突触调节对于防止神经元过度刺激和确保神经元存活所必需的生长因子的产生和回收至关重要。

创伤性脑损伤（TBI）已成为理解获得性脑脆弱性如何破坏神经稳态，特别是通过E/I失衡的关键模型。中度至重度或重复性轻度TBI将痴呆风险提高至4.5倍，并通过多年加速认知衰退，其与AD的机制重叠包括共享的氯离子稳态破坏和抑制性神经传递缺陷。一个提出的联系是氯离子转运体的持续失调，导致去极化GABA能信号和长期的网络过度兴奋。越来越多的证据表明，TBI诱导的E/I失衡与AD中观察到的眼动异常之间存在共享的病理生理机制。

2.4 Eye movement deficits in AD: neural hyperexcitability and network desynchronization from E/I imbalance

伽马振荡对于神经通讯和认知功能至关重要，作为一种动态门控机制，增强信息路由、记忆处理、注意和整体认知表现。这些高频脑波对神经元网络功能障碍高度敏感，使其成为潜在神经退行过程的有价值的早期指标，通常在临床症状出现之前。伽马振荡的产生和维持依赖于E/I输入之间精细调节的平衡。

然而，在AD中，这种平衡被逐步破坏，导致神经元兴奋性增高和皮层过度兴奋。AD中的E/I失衡的特征是局部抑制性连接（主要由GABA能中间神经元介导）相对于兴奋性连接优先受损。因此，MCI和AD患者表现出神经连接减弱，导致神经群体逐步解耦。GABA能抑制的破坏尤为关键，因为GABA对于稳定伽马振荡至关重要。研究强调了GABA能功能减弱在AD发病机制及其对脑振荡（特别是静息态网络）的影响中的作用，其中E/I功能比升高与认知衰退相关。Aβ和tau积累进一步加剧这种失衡，促进神经元过度活跃并损害突触可塑性，最终破坏伽马振荡。

有趣的是，这些神经生理学改变表现在眼动异常中。眼动系统依赖于精确的神经协调，是AD中更广泛神经功能障碍的有价值指标。眼动损伤与认知衰退和疾病进展相关，眼动参数的可测量变化反映了与E/I失衡和伽马振荡受损相关的潜在网络破坏。

2.5 Synaptic plasticity alterations in AD and their impact on memory-guided saccades

AD的标志是深刻的突触可塑性改变，这与眼动功能障碍密切相关，特别是记忆引导性扫视的损伤。突触丢失是AD的一个早期和决定性特征，与痴呆严重程度密切相关，并先于神经元丢失和认知衰退。这种功能障碍系统性地破坏了眼动控制所必需的脑区，损害了负责精确眼动的神经回路。

指向记忆空间目标的记忆引导性扫视依赖于分布式神经网络的协调活动。关键区域包括后顶叶皮层（空间处理）、背外侧额叶皮层（运动计划）、前额叶皮层（工作记忆）、海马体（记忆巩固）和皮层下结构如SC。在AD中，进行性神经退行性变破坏了该网络，导致眼动缺陷，如扫视不准确和空间记忆受损。这些缺陷反映了更广泛的突触功能障碍，特别是突触可塑性——这是学习和记忆关键过程。

值得注意的是，含有α5亚基的GABA_ARs成为可塑性的关键调节因子。通过微调兴奋性神经元活动，这些受体调节长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）之间的平衡，这是适应性神经重连的基础机制。AD中功能失调的GABA能信号降低了认知灵活性并破坏了记忆保留，加剧了可通过眼动生物标志物（如异常记忆引导性扫视）研究的运动和认知衰退。重要的是，这些GABA能机制受到KCC2功能的密切影响。

协同转运体KCC2参与不依赖氯离子的信号通路，这些通路调节细胞骨架动力学和突触连接。值得注意的是，KCC2与Rac1/Cdc42鸟嘌呤核苷酸交换因子β-PIX相互作用，从而抑制其活性并减弱下游Rac1信号。这种抑制限制了cofilin-1（一种肌动蛋白解聚因子）的磷酸化，并促进树突棘内动态肌动蛋白重塑，这是棘形态发生和稳定谷氨酸能突触所必需的过程。KCC2的缺失破坏了这一调节通路，导致磷酸化（失活）cofilin-1水平升高、肌动蛋白丝过度稳定和棘运动性降低。这些改变损害了兴奋性突触发生，并强调了KCC2作为突触结构调节因子的结构功能。

2.6 Oculomotor biomarkers that may be affected by abnormalities in GABAergic signaling in AD

GABA能传递在扫视的产生和控制中起关键作用，通过上丘中的抑制机制影响速度、潜伏期和瞄准精度。该结构中GABA能抑制的增加与扫视速度降低、潜伏期延长和目标获取准确性下降相关。此外，GABA有助于注视稳定性，上丘吻侧的GABA能神经元在维持稳定注视中起关键作用。自动和自主扫视指令之间的竞争也受到各个脑区GABA能神经元的调节，特别是在基底节区，抑制控制机制有助于调节扫视的启动和抑制。

在AD的进展过程中，GABA能功能障碍在眼动缺陷的出现中起关键作用，反映了AD病理特征性的更广泛的E/I失衡。这些缺陷表现在眼动控制的多个领域，包括扫视、平滑追踪、注视和抑制机制。AD患者表现出扫视潜伏期增加、扫视幅度不足以及注视期间扫视侵入频率更高。此外，他们表现出平滑追踪眼动受损、追踪期间抑制扫视困难，以及由于在反扫视任务中无法抑制反射性扫视而导致的注视稳定性受损。

在这些眼动标志物中，记忆引导性扫视作为AD的潜在生物标志物脱颖而出，因为它们依赖于空间工作记忆和执行功能。在AD中，记忆引导性扫视的特点是准确性降低、潜伏期延长和峰值速度降低，反映了潜在空间工作记忆神经回路的破坏。认知衰退的严重程度与神经元网络失调的程度相关，强调了突触功能障碍与认知表现之间的紧密联系。这些损伤可能源于前额叶和顶叶皮层GABA能抑制减少，这些区域对工作记忆和扫视生成至关重要。此外，正确记忆引导性扫视的百分比与AD患者的言语记忆表现，特别是与自由回忆和延迟回忆测试密切相关。这种关系表明GABA能功能障碍不仅影响运动控制，还影响基本记忆过程。

瞳孔光反射（PLR）的测量

AD中已报道早期视网膜改变，早期视网膜异常包括视网膜神经纤维层丢失的特定模式、静脉变窄和视网膜血流量减少。研究发现，MCI个体视网膜中淀粉样蛋白沉积水平显著更高（增加五倍），AD个体中更高（增加九倍）。这些沉积可能影响各种视网膜细胞，特别是内在光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs），尤其是表达黑视蛋白的RGCs，这可能进而改变瞳孔光反射（PLR）。GABA能传递在视网膜神经节细胞功能和视觉处理中起关键作用。

利用色差瞳孔测量法的最新发现为AD中的PLR异常提供了有价值的见解。研究结果表明，PLR的可检测变化在疾病早期就已出现，可能反映了黑视蛋白包含RGCs树突过程的潜在病理改变，先于其胞体变性。虽然胆碱能神经传递因其在支持PLR中的作用而被广泛认识，但EWN的GABA能调节及其在AD中的潜在改变也可能起重要作用。研究AD不同阶段的PLR可能为了解神经递质功能障碍与疾病进展之间的相互作用提供进一步见解。

使用认知任务研究视觉注意处理

阅读任务：AD患者在阅读任务中通常表现出独特的眼动模式，其特征是扫视幅度减小、注视持续时间延长、回视率更高以及更频繁和更长的向后眼动。这些眼动异常为了解潜在的认知处理困难提供了宝贵的见解，特别是在语音工作记忆和语义整合方面。GABA能传递功能障碍可能在这些阅读缺陷中起关键作用。

记忆和其他认知任务：神经退行性疾病研究当前的挑战在于将认知神经科学数据与眼动行为分析相结合，特别是在这些疾病的早期阶段，并聚焦于GABA能传递损伤的作用。GABA能功能障碍是早期记忆损伤的关键因素，并可能随后改变眼动行为，特别是在AD中。这种功能障碍的一种表现是海马体过度兴奋，这是由于GABA能传递减少导致E/I平衡破坏，从而促进癫痫发生和记忆缺陷。此外，GABA能信号改变破坏了神经网络同步化和海马体等关键区域神经元活动的调节，而海马体对情景记忆至关重要。

几项研究证明了眼动分析作为早期检测和预测认知衰退工具的潜力。研究发现，视觉配对记忆任务中的注视比例能有效预测3年内从MCI到重度认知障碍的转化率。其他研究已经识别出认知正常老年人和有认知障碍风险个体在视觉联想记忆任务中瞳孔扩张速度的差异。对工作记忆任务期间瞳孔反应的分析表明，其变化与是否存在认知障碍以及个体认知储备有关。值得注意的是，这些眼部异常甚至在看似正常但具有AD遗传倾向（由高多基因风险评分指示）的个体中也可检测到。最近对健康受试者的研究进一步评估了视觉识别记忆中瞳孔反应测量的潜力。研究结果表明，瞳孔扩张可以区分熟悉和新颖的刺激，对先前遇到的刺激有更强的扩张反应，并能区分基于熟悉性和回忆的记忆过程。

2.7 Therapeutic perspectives: targeting chloride transport and GABAergic dysfunction

氯离子稳态失调已成为AD的一个核心特征，越来越多的证据表明氯离子协同转运体（特别是KCC2和NKCC1）的失调在早期E/I失衡、皮层过度兴奋和认知衰退中起作用。这些改变损害了GABA能信号的极性，导致抑制减少甚至出现反常兴奋，从而促进异常网络同步化和神经退行性变。旨在通过调节氯离子转运来恢复GABA能抑制的治疗策略具有重大前景。增强KCC2功能或抑制NKCC1在包括癫痫、创伤性脑损伤和AD在内的多种脑疾病临床前模型中已显示出有益效果。

除了直接的药理学调控，几种实验方法旨在间接稳定KCC2。这些包括减少神经炎症、减轻氧化应激或通过BDNF-TrkB信号增强神经营养支持。例如，激活TrkB受体或改善proBDNF向BDNF的成熟能促进KCC2表达和功能恢复。类似地，源自脂肪间充质干细胞的外泌体疗法在调节炎症级联反应和保持氯离子平衡方面已显示出疗效。抑制NF-κB/NLRP3通路也可能挽救KCC2表达并减少突触损伤。

随着认识到KCC2的双重功能——不仅调节细胞内氯离子，还稳定树突棘和支持突触可塑性——其治疗相关性已经扩大。因此，KCC2的缺失同时影响神经元信号和网络结构。最近的研究强调了翻译后机制，如磷酸化和膜运输，作为更有针对性的治疗干预的潜在靶点。令人鼓舞的是，旨在恢复KCC2功能的策略已显示出相当大的前景。例如，使用像CLP290这样的小分子药物增强KCC2活性，可在AD小鼠模型中恢复抑制性神经传递、正常化氯离子稳态并逆转认知缺陷。

并行地，新兴方法正聚焦于调节网络振荡，特别是与GABA能中间神经元功能和认知表现密切相关的伽马振荡。异常的伽马活动是AD的早期标志，并与突触功能障碍和记忆损伤相关。因此，恢复伽马振荡是一个关键的治疗目标，旨在对抗病理性的过度兴奋、减少淀粉样蛋白和tau病理、正常化小胶质细胞活动并改善认知结果。

神经调控策略在临床前模型中已显示出有希望的效果。例如，以40 Hz频率光遗传学刺激PV中间神经元可通过增强频率特异性伽马振荡和改善网络同步性来减少淀粉样斑块负荷。尽管在机制上信息丰富，但由于其侵入性，光遗传学在临床应用中面临重大障碍。非侵入性替代方案，包括感觉刺激（视觉或听觉40 Hz夹带）和脑刺激技术如经颅磁刺激（TMS）和经颅交流电刺激（tACS），提供了更具转化潜力的选择。

药理学策略通过直接靶向伽马振荡缺陷的分子基础提供了另一种引人注目的选择。最近的努力集中在调节PV中间神经元中的GABA能抑制，特别是在KCC2功能障碍的背景下，KCC2功能障碍会破坏氯离子稳态并损害抑制性张力。一个值得注意的例子是DDL-920，它是突触外α1β2δ GABA_ARs的负性变构调节剂。通过选择性减少过度的紧张性抑制（在1 nM时达到71%的抑制）而保留相位性传递，DDL-920恢复了PV中间神经元的兴奋性并增强了伽马功率（增加2.5倍），有效地绕过了直接重新激活KCC2的需要。

未来的治疗开发可能受益于将感觉夹带与氯离子靶向疗法或GABA能调节剂（如DDL-920）相结合的联合策略，旨在实现更强大和持久的网络功能恢复。这种方法特别有吸引力，因为其低侵入性和潜在的协同效应。通过促进同步GABA能活动，伽马夹带可能间接支持KCC2功能，增强抑制性张力和认知表现。从光遗传学概念验证研究到临床可行药理学药物的转变，标志着在神经退行性变中针对伽马振荡缺陷的精准医学取得了重大进展。

此外，在具有KCC2改变的转基因模型中使用眼动追踪等创新工具，正在成为GABA能功能和网络完整性的非侵入性生物标志物。这些平台在临床前和临床环境中监测治疗效果和网络水平反应方面具有巨大前景。

尽管取得了令人鼓舞的进展，但仍存在一些空白。氯离子失调在AD进展过程中的时间线尚未明确，在人死后组织中的验证仍然有限。此外，KCC2与其他氯离子转运体（如NKCC1）之间的相互作用需要进一步研究。尽管如此，靶向氯离子稳态，特别是与神经调控策略相结合，代表了恢复抑制平衡和减轻AD神经退行性变的一条复杂且日益有前景的途径。

3 General conclusion and future directions

GABA能功能障碍，主要由氯离子稳态破坏驱动，是AD发病机制中的关键早期事件。KCC2的下调和NKCC1的上调损害了抑制性信号，扰乱了E/I平衡，并导致皮层过度兴奋、伽马振荡受损和认知衰退。这些改变被神经炎症、Aβ毒性和神经营养信号缺陷（特别是涉及BDNF的缺陷）进一步加剧。因此，理解伽马振荡、E/I平衡和GABA能抑制之间的相互作用对于开发AD的靶向疗法至关重要。新兴方法，包括氯离子转运体的药理学调控、BDNF-TrkB信号的增强和抗炎干预，旨在多个层面纠正抑制缺陷。由于KCC2在调节离子梯度和维持突触结构方面的双重作用，它已成为核心治疗靶点。

到目前为止，向临床应用的转化仍然具有挑战性。许多候选疗法仍处于临床前阶段，AD病理的异质性，加上脑部递送障碍和治疗时机的不确定性，使开发广泛有效的干预措施复杂化。纵向研究、改进的生物标志物和优化的动物模型对于确定最有效的干预时间和方式至关重要。

总之，这些发现表明，恢复氯离子稳态以重新平衡抑制性信号，代表了AD疾病修饰的一个有前景的途径。随着我们对GABA能功能障碍的分子和回路水平基础的理解加深，针对神经退行性疾病中阻止甚至逆转认知衰退的个性化、基于机制的治疗潜力也在增加。