综述：PLGA纳米颗粒在结直肠癌免疫治疗中的当前概念与未来展望

《Frontiers in Pharmacology》：PLGA-based nanoparticles in colorectal cancer immunotherapy: current concepts and future perspectives

本综述系统阐述了可生物降解的PLGA纳米颗粒在重塑结直肠癌（CRC）免疫抑制微环境（TME）中的前沿进展。文章重点探讨了PLGA纳米载体如何通过精确递送免疫调节剂（如ICIs、细胞因子等），增强抗原呈递、重编程免疫抑制细胞（如TAMs、Tregs、MDSCs），并协同PD-1/PD-L1阻断等疗法，从而克服MSS/pMMR型CRC的免疫治疗耐药难题，为拓展免疫治疗获益人群提供了创新策略。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症和癌症相关死亡的第二大原因，2022年新发病例超过180万，死亡近88万例。尽管筛查和治疗手段不断进步，其发病率和死亡率依然居高不下。多数患者确诊时已属晚期，无法进行手术切除，而传统化疗、靶向和放疗效果有限，5年生存率低于20%。免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1单抗，仅对约15%的错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）患者有效，而绝大多数微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）患者则疗效不佳。肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性是影响免疫治疗效果的关键因素，因此，通过新技术重塑TME成为当前研究热点。

2 结直肠癌免疫治疗的现状

免疫疗法通过调节机体免疫反应对抗肿瘤，但在CRC中的应用仍主要局限于dMMR/MSI-H人群。除ICIs外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和治疗性癌症疫苗等新兴策略虽展现出潜力，但仍面临抗原异质性、免疫抑制性TME以及T细胞浸润不足等挑战。TME中的癌细胞可通过分泌细胞因子招募髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs），并诱导癌症相关成纤维细胞（CAFs）转化，从而抑制效应T细胞功能。TGF-β和WNT信号通路也在免疫治疗耐药中发挥重要作用。因此，深入理解TME的分子和细胞特征对于开发有效疗法至关重要。

3 PLGA纳米颗粒：癌症免疫治疗的新前沿

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是一种可生物降解的合成聚合物，其降解产物乳酸和羟基乙酸可进入三羧酸循环，最终以水和二氧化碳形式排出，安全性高。PLGA纳米颗粒可通过乳化-溶剂蒸发法制备，具有高载药量、可控释放及表面可修饰（如PEG化以延长循环时间）等优点。作为多功能载体，PLGA纳米颗粒可通过增强抗原捕获与呈递、调节炎症信号、放大抗原特异性免疫反应等方式与免疫系统相互作用。例如，将TLR7/8激动剂或双链RNA佐剂（如Riboxxim）封装于PLGA纳米颗粒中，可显著增强树突状细胞（DCs）活化及CD8⁺ T细胞反应，在临床前模型中有效抑制肿瘤生长并与ICIs产生协同效应。

4 PLGA纳米颗粒在结直肠癌免疫治疗中的应用

PLGA纳米颗粒在调控CRC免疫微环境方面展现出多方面的潜力。它们可重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），例如，负载青蒿琥酯和氯喹的仿生PLGA纳米颗粒能抑制CRC增殖并将M2型TAMs转化为促炎的M1表型。全反式维甲酸负载的PLGA纳米颗粒可通过调节STAT3和NF-κB信号通路缓解免疫抑制，并与抗PD-L1联用增强肿瘤控制。针对肿瘤微环境的酸性特点，pH响应型PLGA纳米颗粒可递送白细胞介素-12（IL-12），有效重编程巨噬细胞。此外，共递送紫杉醇（PTX）和靶向PD-L1的小干扰RNA（siRNA）的PLGA纳米颗粒能协同诱导癌细胞凋亡并增强CD8⁺ T细胞的细胞毒性。仿生纳米疫苗（如CRC细胞膜包被的PLGA/藤黄酸纳米颗粒）能促进DCs成熟并创造有利于抗肿瘤免疫的微环境。

三级淋巴结构（TLSs）是TME内形成的异位淋巴组织，其存在与CRC患者良好预后相关。研究显示，由工程化大肠杆菌和PLGA/吲哚菁绿（ICG）纳米颗粒组成的光响应平台能在近红外激光照射下触发细菌裂解，释放LIGHT细胞因子，诱导TLSs形成，从而增强淋巴细胞浸润并抑制肿瘤进展。

肝转移是CRC的主要转移部位。软骨素合成酶1（CHSY1）在CRC原发灶和肝转移中高表达，通过调控琥珀酸代谢和PI3K/AKT/HIF1A轴导致CD8⁺ T细胞耗竭和PD-L1上调。青蒿琥酯抑制CHSY1可减少肝转移，而共递送青蒿琥酯和ICG的PLGA纳米颗粒能进一步增强PD-1阻断疗法的疗效。

5 PLGA在癌症治疗中应用的挑战

尽管PLGA是少数被美国FDA批准的可生物降解聚合物，其应用仍面临诸多挑战。制备和储存过程中的水解会导致酸性寡聚体积累，引起局部pH下降，可能导致包载的蛋白质药物变性、聚集。工艺相关应力（如溶剂、剪切力）和纳米颗粒的尺寸不均一性（高多分散性）会影响重复性和规模化生产。PEG化虽可延长循环时间，但可能引发加速血液清除（ABC）现象，并可能阻碍细胞摄取和肿瘤深部渗透。确保无菌生产、批次间一致性以及全面的临床前安全性评价（包括免疫原性和降解产物命运）是转化过程中的关键难题。解决方案包括添加抗酸辅料、开发刺激响应性（如pH、酶敏感）载体、优化靶向配体修饰以及采用微流控等先进生产技术以实现质量源于设计（QbD）。

6 结论与展望

PLGA纳米颗粒因其生物可降解性和生物相容性，已成为肿瘤免疫治疗，尤其是CRC治疗中的重要平台。它们能够提高肿瘤部位的药物暴露，减少给药频率，并增强疗效。然而，抗PEG抗体产生导致的加速血液清除、大规模生产的工艺挑战以及载药稳定性等问题仍需解决。未来的发展方向包括开发可裂解的PEG涂层、优化靶向策略、建立标准化的生产质控流程，以及进行深入的转化医学研究。通过持续优化，PLGA纳米平台有望在CRC免疫治疗领域实现安全、有效和可规模化的临床应用。