性别对牙龈转录组早期生命特征的影响

《Frontiers in Dental Medicine》：Sex effects on early life features of the gingival transcriptome

本研究利用年轻非人灵长类动物实验性牙周炎模型，通过转录组学分析发现性别差异在免疫反应和结构基因表达上显著。女性在疾病进展期表现出更多独特基因上调，而男性在疾病初期有更多结构相关基因上调。这些性别特异性分子特征为早期牙周炎风险标志物和性别特异性干预提供依据。

　　这项研究探讨了性别作为生物学变量在牙周炎发生发展过程中的作用。通过在年轻非人灵长类动物（如恒河猴）中建立实验性牙周炎模型，研究人员分析了牙龈组织在健康状态与疾病不同阶段的转录组学差异。研究对象为10至25岁的人类年龄段，对应的灵长类动物年龄为3至7岁。研究发现，在健康牙龈组织中，性别差异已存在，且这些差异可能与免疫反应和组织结构相关基因的表达有关。随着牙周炎的进展，这种性别差异逐渐减弱，但在晚期阶段，女性表现出更多的基因表达变化。这些发现为理解牙周炎在不同性别中的潜在生物学机制提供了新的视角，并有助于识别早期疾病风险的生物标志物，从而开发针对性的干预措施。

牙周炎是一种由牙龈下菌斑引起的慢性炎症性疾病，其特征是宿主免疫反应的异常激活和牙周组织的破坏。尽管口腔细菌和宿主的免疫系统在生命早期就存在，但牙周炎通常在人类30岁以后才显现。因此，研究早期牙龈组织中的生物变化，可能有助于揭示哪些因素会增加个体未来患牙周炎的风险。灵长类动物因其与人类在生理、免疫和微生物组成上的相似性，成为研究牙周炎的理想模型。在本研究中，研究人员利用实验性牙周炎模型，分析了年轻灵长类动物牙龈组织的转录组学变化，并将其与性别差异联系起来。

研究采用了微阵列分析技术，对健康状态、疾病初期和进展阶段的牙龈组织进行基因表达谱的定量分析。实验过程中，研究人员对动物进行了基线（健康）和不同时间点的牙龈组织采样，包括疾病初期（0.5个月）、早期进展（1个月）和晚期进展（3个月）。在这些时间点，研究人员观察到性别相关的基因表达模式。在健康组织中，女性的基因表达倾向于免疫反应相关基因，而男性的基因表达则更多涉及组织结构相关基因。在疾病初期，男性表现出更多的基因表达变化，而在晚期阶段，女性则显示出更多的独特基因表达模式。这种差异可能反映了性别在宿主免疫和组织反应中的不同作用。

此外，研究还发现，随着疾病的发展，某些生物过程在不同性别之间发生了显著变化。例如，在疾病初期，宿主反应和组织完整性相关的基因被显著上调，而在晚期阶段，这些过程在两种性别之间趋于一致。然而，某些基因的下调则表现出性别特异性，如在女性中，上皮细胞相关功能的基因下调更为显著，而在男性中，更多涉及转录和细胞生物学的基因发生改变。这些结果表明，尽管性别在疾病后期对基因表达的影响减弱，但在疾病初期和中期，性别仍然对宿主反应和组织变化产生重要影响。

研究还分析了基因表达与临床指标（如牙龈出血指数BOP和牙周袋深度PPD）之间的关系。结果显示，女性在牙周袋深度与基因表达之间的关联更为显著，而男性则更多地与牙龈出血指数相关。这可能意味着女性在牙周炎的组织破坏过程中表现出更强的基因反应，而男性则更倾向于免疫反应的激活。值得注意的是，在健康状态下，女性的某些基因与牙龈出血指数呈正相关，这可能表明她们在面对微生物刺激时具有更强的免疫反应能力，这种能力可能在老年或绝经后减弱，从而导致牙周炎风险增加。

本研究的另一个重要发现是，牙龈组织的转录组学变化主要受到疾病阶段的影响，而不是性别或年龄。通过UMAP（统一曼ifold近似与投影）和聚类分析，研究人员发现，不同阶段的疾病状态是驱动基因表达差异的主要因素，而性别和年龄的影响相对较小。这一发现挑战了以往关于性别在牙周炎中起决定性作用的观点，尤其是在老年动物中，性别差异更为显著。然而，在年轻个体中，疾病本身似乎比性别更主导基因表达的变化。

研究还探讨了性别差异在牙周炎发展中的潜在机制。例如，适应性免疫反应相关基因在男性中表现出更高的表达水平，尤其是在疾病初期和中期。这可能与男性宿主对微生物刺激的免疫反应更为强烈有关。相比之下，女性的基因表达变化更多地涉及组织结构和免疫反应的平衡。此外，性激素可能在调节宿主免疫反应和组织功能方面发挥重要作用，但其具体影响仍需进一步研究。

本研究的意义在于，它为理解牙周炎在不同性别中的生物学基础提供了新的视角。通过分析年轻灵长类动物的牙龈组织，研究人员能够观察到性别相关的基因表达变化，这些变化可能在疾病早期就已存在，并可能影响个体未来患牙周炎的风险。这一发现不仅有助于揭示牙周炎的发病机制，还为开发针对不同性别的预防和治疗策略提供了理论依据。此外，研究还强调了在疾病模型设计中考虑性别作为生物学变量的重要性，这有助于更准确地评估宿主反应和疾病进展的关系。

研究的局限性包括样本数量较小，以及对特定基因的验证不足。虽然研究通过qPCR验证了部分基因的表达变化，但仍有大量基因未进行深入分析。此外，灵长类动物模型与人类自然发生的牙周炎可能存在生物学差异，因此需要更多的研究来验证这些发现是否适用于人类。然而，这一模型仍然为探索牙周炎的性别差异提供了重要的基础，并为未来的研究指明了方向。

总体而言，这项研究揭示了性别在牙周炎发生发展过程中的重要作用，尤其是在年轻个体中。通过分析牙龈组织的转录组学变化，研究人员发现性别差异在不同疾病阶段表现不同，且这些差异可能与宿主免疫反应和组织功能的调节有关。这些发现不仅有助于理解牙周炎的生物学机制，还为开发针对性的干预措施提供了科学依据。未来的研究应进一步探索这些性别相关的基因表达模式，以更好地预测和管理牙周炎的风险。