综述：输血传播隐匿性乙型肝炎病毒感染：当前认知、挑战及其对血液安全的影响

《Frontiers in Immunology》：Transfusion-transmitted occult hepatitis B virus infection: current understanding, challenges, and its implication in blood safety

本综述系统探讨了隐匿性乙肝病毒感染（OBI）的病理机制、诊断挑战及其对血液安全的威胁。文章指出，由于病毒载量低且呈间歇性、现有检测技术（如HBsAg筛查、NAT）灵敏度不足及病毒变异等因素，OBI在献血者中易被漏检，导致输血传播风险。作者建议通过优化筛查策略（如联合检测抗-HBc与高灵敏度ID-NAT）、推广病原体灭活技术、加强献血者筛选等措施提升血液安全。

　　

1 引言

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题，世界卫生组织（WHO）数据显示，2019年约有2.96亿慢性HBV感染者，每年导致82万人死于肝硬化或肝细胞癌（HCC）。尽管WHO提出2030年消除乙肝的目标，但隐匿性乙肝感染（OBI）因病毒载量低、间歇性病毒血症等特点，难以通过常规血液筛查被发现。研究表明，输入OBI献血者的血液可能导致8%-29%的受血者发生HBV感染，严重威胁血液安全。本文从OBI的定义、形成机制、流行病学、诊断挑战及防控策略等方面展开综述，旨在为保障输血安全提供参考。

2 OBI的定义

20世纪70年代末，研究发现抗-HBc阳性但HBsAg阴性的血液可传播乙肝，随着分子生物学技术发展，逐渐明确"隐匿性乙肝感染（OBI）"的概念。OBI指肝脏中存在复制 competent 的HBV DNA（如病毒共价闭合环状DNA cccDNA），和/或血液中检测到HBV DNA，但现有检测方法下HBsAg呈阴性。由于宿主免疫系统强效压制，OBI患者病毒载量通常低于200 IU/mL，且呈间歇性出现，导致常规筛查漏检。血清学检测中，约80%的OBI患者抗-HBc和/或抗-HBs阳性，20%为血清学标志物全阴性（即原发性OBI）。与"显性"HBV感染（HBsAg阳性且病毒高复制）相比，OBI更易被忽视。

3 OBI的形成机制

OBI是病毒与宿主复杂相互作用的结果。HBV进入肝细胞后，rcDNA转化为cccDNA，作为病毒复制模板。宿主免疫压力、表观遗传调控、病毒突变及其他病毒（如HIV、HCV）共感染等因素共同导致病毒复制抑制，形成OBI状态。具体机制包括：

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  宿主免疫应答：强免疫压力显著抑制病毒复制，使HBsAg低于检测下限；
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  病毒逃逸突变：HBV S区"α"决定簇、前S1/S2启动子、BCP/PC区等关键位点突变，影响HBsAg空间构象或分泌功能；
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  表观遗传调控：cccDNA的组蛋白甲基化/乙酰化修饰抑制病毒转录；
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  病毒共感染：HIV或HCV共感染可抑制HBV复制，促进OBI发生。

多数OBI患者长期处于低水平病毒复制状态，少数可自发清除病毒。

4 血液机构中OBI诊断与筛查的挑战

OBI筛查面临多重挑战：肝组织cccDNA检测虽是金标准，但具侵入性且无标准化方案；血清学和分子检测则因以下因素易漏诊：

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  血清学检测局限：商用HBsAg试剂检测下限为0.05 IU/mL，但对低浓度HBsAg、突变株或抗原-抗体复合物识别能力不足；
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  核酸检测（NAT）局限：混合样本检测（MP-NAT）灵敏度随混样数增加而下降，个体检测（ID-NAT）虽可提高检出率（如美国研究显示ID-NAT可多检出89.4%的OBI），但病毒基因组突变可能导致引物结合失败，且低病毒载量下的检测结果易受泊松分布影响，出现波动。

5 献血者中OBI的流行情况

全球献血者OBI流行率差异显著（0.0003%-16.48%），受地域、检测灵敏度、免疫应答和疫苗接种覆盖率等因素影响。流行率低估的原因包括：回顾性研究样本有限、中低收入国家未普及NAT筛查、缺乏OBI献血者屏蔽政策、样本存储不当以及检测方法不统一。

6 OBI对血液安全的影响

OBI血液输入可能导致受血者感染HBV，尤其对免疫低下患者（如白血病患儿、骨髓移植者）风险更高。研究报道，接受OBI血液制品后，患者可出现肝炎、急性肝衰竭甚至死亡。单袋OBI血液分离的多项成分可能感染多名受血者，但临床常因症状不典型或医疗纠纷顾虑未能及时追溯。

7 降低TT-OBI风险的策略

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  乙肝疫苗接种：疫苗可有效预防感染，但抗体水平随时间下降，需对高危人群加强监测和补种；
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  严格献血者筛选：排除有高危行为（如静脉药瘾、多个性伴侣）的献血者；
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  病原体灭活（PI）技术：对血液制品进行灭活处理；
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  创新检测技术与生物标志物：
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    提高检测灵敏度（如数字PCR、CRISPR技术检测低至0.005 IU/mL的HBsAg）；
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    联合多指标（抗-HBc、HBV RNA、HBcrAg等）筛查，其中抗-HBc联合高灵敏度ID-NAT可预防绝大多数OBI传播；
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    在高流行区，建议采用HBsAg与ID-NAT联合筛查，或结合抗-HBc/抗-HBs检测优化策略。

8 结论

OBI仍是输血传播HBV的主要风险源。通过多层面策略（低风险献血者招募、高灵敏度检测技术应用、病原体灭活、个性化筛查方案）可显著提升血液安全水平。未来需持续探索OBI机制、优化检测流程，以应对残余风险。