慢性肾脏病贫血患者ESA低反应性可作为恶性肿瘤风险的早期临床标志物：一项前瞻性队列研究

《Clinical and Experimental Nephrology》：Erythropoiesis-stimulating agent hyporesponsiveness and malignancy development in patients with non-dialysis chronic kidney disease: a prospective cohort study

【推荐语】为探究非透析慢性肾脏病（NDD-CKD）患者中促红细胞生成素刺激剂（ESA）低反应性与恶性肿瘤发生的关联，日本学者开展了一项前瞻性队列研究（BRIGHTEN研究）。通过计算红细胞生成素抵抗指数（ERI-1B）并应用联合潜类别模型（JLCM）分析，发现初始ESA低反应（ERI-1B>3.8 μg/g/dL）及后续反应性快速下降的患者恶性肿瘤发生风险显著升高（调整后风险比分别为2.07和2.01）。该研究首次系统验证ESA低反应性可作为NDD-CKD患者潜在恶性肿瘤的临床预警指标，为早期筛查提供重要依据。

　　

在慢性肾脏病（CKD）患者的临床管理中，贫血是常见且棘手的并发症。自促红细胞生成素刺激剂（ESA）问世以来，CKD相关贫血的治疗取得了显著进展。然而，临床观察发现，部分患者对ESA治疗反应不佳，这种称为"ESA低反应性"的现象不仅影响贫血纠正效果，更被多项研究提示与不良预后密切相关。尽管当前指南将恶性肿瘤列为ESA低反应性的潜在原因之一，但这一关联缺乏高质量循证医学证据支持。尤其对于尚未进入透析阶段的CKD患者，ESA低反应性是否能够作为潜在恶性肿瘤的早期预警信号，成为临床亟待解答的关键问题。

为解决这一临床难题，日本大阪医疗中心肾病与高血压科的Nobuhiro Hashimoto教授团队在《Clinical and Experimental Nephrology》发表了题为"Erythropoiesis-stimulating agent hyporesponsiveness and malignancy development in patients with non-dialysis chronic kidney disease: a prospective cohort study"的重要研究成果。研究团队利用BRIGHTEN前瞻性队列数据，系统分析了1,641例非透析CKD贫血患者的数据，旨在验证ESA低反应性与恶性肿瘤发生之间的关联。

研究采用红细胞生成素抵抗指数（ERI-1B）作为ESA反应性的量化指标，该指数通过达依泊汀α剂量（μg）与血红蛋白浓度（g/dL）的比值计算得出。团队创新性地应用联合潜类别模型（JLCM）分析ESA反应性的动态变化轨迹，并采用Cox比例风险模型评估其与恶性肿瘤发生的关联。

研究结果显示，中位随访期间共有44例患者新发恶性肿瘤。通过时间依赖性ROC曲线分析，确定12周时ERI-1B>3.8 μg/g/dL为预测恶性肿瘤的最佳临界值。与ESA反应良好组相比，初始低反应组患者恶性肿瘤发生风险显著增加（调整后HR=2.07）。

更值得关注的是，JLCM分析将患者分为两个潜类别：Class 1（良好反应组，77%）表现为初始ESA反应性好且后续反应性下降缓慢；Class 2（低反应组，23%）则表现为初始反应性差且后续下降迅速。进一步分析证实，Class 2组患者恶性肿瘤发生风险是Class 1组的2.01倍。

Relationship between initial ESA response and the occurrence of new malignancies

研究通过时间依赖性ROC曲线分析确定12周时ERI-1B的最佳临界值为3.8 μg/g/dL。结果显示，初始低反应组（ERI-1B>3.8）恶性肿瘤发生率显著高于良好反应组（2.07 vs 0.96/100人年），调整后风险比为2.07（95%CI: 1.07-4.00）。

Relationship between ESA responsiveness trends and the occurrence of new malignancies

JLCM分析识别出两种ESA反应性轨迹模式：Class 1组（1,266例）基线ERI-1B为3.3±2.3 μg/g/dL，每周下降0.030 μg/g/dL；Class 2组（375例）基线ERI-1B为8.6±5.8 μg/g/dL，每周下降0.106 μg/g/dL。Class 2组恶性肿瘤发生率显著高于Class 1组（2.54 vs 1.20/100人年），调整后风险比为2.01（95%CI: 1.08-3.72）。

该研究的创新之处在于首次通过前瞻性队列设计证实了ESA低反应性与恶性肿瘤发生的时序关联，并揭示了反应性动态变化的预测价值。值得注意的是，低反应组中结直肠癌发生率尤为突出，提示特定癌种可能与ESA反应性存在更强关联。敏感性分析进一步验证了主要结果的稳健性，将观察期限缩短至36周或60周仍得到一致结论。

在讨论环节，作者强调本研究为KDIGO指南中"恶性肿瘤是ESA低反应性原因"的推荐提供了高级别证据支持。虽然恶性肿瘤在ESA低反应患者中的绝对发生率（2.07-2.54/100人年）看似不高，但考虑到研究排除了活动性恶性肿瘤患者，这一风险在真实世界中可能被低估。研究者建议临床医师遇到ESA低反应患者时，应进行系统性的恶性肿瘤筛查，而非简单地转换为缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗。

研究的局限性包括未能记录恶性肿瘤诊断的具体时机和分期，以及研究人群仅限于日本患者，可能影响结果的外推性。然而，这些发现无疑为CKD患者恶性肿瘤的早期筛查提供了新思路，将ESA反应性监测纳入临床实践有望实现恶性肿瘤的早诊早治。

这项研究通过严谨的设计和创新的分析方法，确立了ESA低反应性作为非透析CKD患者恶性肿瘤风险预警标志物的重要价值。其研究成果不仅为临床指南更新提供了坚实证据，更启示我们应重视CKD患者贫血治疗过程中出现的异常信号，通过多维度指标监测实现并发症的早期识别与干预。未来需要更多跨种族研究验证这一关联，并探索其背后的生物学机制，为CKD患者的全程管理提供新策略。