综述：对于甲状腺切除术后患有低风险分化型甲状腺癌的患者，是否需要使用放射性碘治疗？基于ESTIMABL2和IoN试验的荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Is radioiodine necessary for patients with low-risk differentiated thyroid cancer after thyroidectomy: a pooled analysis of ESTIMABL2 and IoN trials

分化型甲状腺癌术后碘-131治疗无效且安全可控。系统综述纳入两项三期随机对照试验（ESTIMABL2和IoN），共1280例患者。结果显示，碘-131组与未治疗组在复发率（HR 0.96, 95%CI 0.80-1.15）、无复发生存期（RR 0.78, 95%CI 0.36-1.70）及安全性（AEs RR 0.97, 95%CI 0.79-1.20）等方面均无显著差异。结论支持低风险分化型甲状腺癌术后可省略碘-131治疗，采用风险分层个体化管理。

　　这篇研究探讨了放射性碘治疗（radioiodine therapy）在低风险分化型甲状腺癌（DTC）患者中的临床价值。随着医学技术的进步和诊断手段的提高，DTC的发病率在全球范围内显著上升，但大多数低风险患者预后良好，10年疾病特异性生存率超过95%。因此，关于是否需要在这些患者中常规使用放射性碘治疗，成为医学界和临床实践中持续争论的话题。过去，放射性碘常用于清除残留甲状腺组织、辅助术后随访以及可能消除微小残留病灶。然而，随着风险分层系统和分子机制研究的深入，其在低风险人群中的必要性受到质疑。为了提供高质量的临床证据，本研究对两项随机对照试验（RCTs）进行了系统性综述与荟萃分析，以评估放射性碘治疗在低风险DTC患者中的疗效与安全性。

### 一、研究背景与意义

分化型甲状腺癌（DTC）是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，其中以乳头状甲状腺癌为主，占比约85%-90%。近年来，由于高分辨率影像技术的普及和诊断标准的提高，DTC的诊断率显著上升。尽管如此，大多数低风险患者（如肿瘤大小较小、局限于甲状腺内、无淋巴结或远处转移）的生存率极高，使得术后是否需要使用放射性碘治疗成为一个备受关注的议题。

在过去的临床实践中，放射性碘治疗常被用于术后消融残留甲状腺组织，以便通过血清甲状腺球蛋白（Tg）水平进行随访，并可能减少微小残留病灶带来的复发风险。然而，随着风险分层体系的完善和随访手段的优化，越来越多的证据表明，放射性碘治疗在低风险DTC患者中的作用可能被高估。因此，2015年美国甲状腺协会（ATA）指南建议，对低风险患者应避免常规使用放射性碘治疗。为了进一步验证这一观点，两项针对低风险DTC患者的III期随机对照试验——ESTIMABL2和IoN——被开展，旨在评估放射性碘治疗是否能为患者带来额外的临床益处。

### 二、研究方法

本研究采用系统性综述的方法，检索了包括PubMed、EMBASE、ScienceDirect、Cochrane Library、Web of Science和Scopus在内的六个主要数据库，时间范围截止到2025年6月20日。研究纳入的条件为：（1）确诊为低风险DTC的患者，依据世界卫生组织（WHO）第五版《内分泌和神经内分泌肿瘤分类》中对非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤、肿瘤不确定恶性潜能和透明变性束状肿瘤的定义；（2）比较术后使用放射性碘与不使用放射性碘的治疗方案；（3）至少记录一种结局指标，如复发、无复发生存率（RFS）、不良事件（AEs）、结构事件、生物学事件等；（4）发表于英文的III期随机对照试验。排除标准包括：综述文章、荟萃分析、病例描述、动物实验或非人类模型研究，以及数据不足或无法分析的研究。

研究中采用标准化的数据提取表，由两名独立研究者提取关键信息，包括研究设计、患者特征、主要和次要结局指标等。对于存在分歧的解读，由第三位研究者进行仲裁。研究质量评估采用Cochrane偏倚风险评估工具和Jadad评分系统，以确保纳入研究的高质量。此外，使用GRADE框架对证据的确定性进行评估，证据等级从高到非常低不等。

统计分析采用RevMan 5.4和STATA 17.0软件，对风险比（RR）和风险比（HR）进行合并分析。研究间的异质性通过I2统计量和Cochran’s Q检验进行评估，当I2值超过50%或p值低于0.10时，视为异质性较大。对于异质性较高的研究，采用随机效应模型进行分析；异质性较低时则使用固定效应模型。为了评估发表偏倚，研究者绘制了漏斗图，并进行了视觉检查。统计显著性设定为p < 0.05。

### 三、研究结果

本次荟萃分析共纳入两项III期随机对照试验（ESTIMABL2和IoN），总计1280名低风险DTC患者。研究结果显示，放射性碘治疗并未显著降低复发率（RR: 0.78 [0.36-1.70], P = 0.53）或提高无复发生存率（HR: 0.96 [0.80-1.15], P = 0.68）。在结构事件（如颈部超声检查中发现异常结节或残留甲状腺组织）和生物学事件（如血清Tg或TgAb升高但无结构异常）方面，两组间的发生率也无显著差异（RR分别为0.83 [0.68-1.02], P = 0.07和0.88 [0.71-1.08], P = 0.23）。

在不良事件（AEs）方面，放射性碘组与非放射性碘组的任何级别不良事件发生率（RR: 0.97 [0.79-1.20], P = 0.80）和3-5级不良事件发生率（RR: 0.25 [0.03-2.20], P = 0.21）均无显著差异。最常见的不良事件包括疲劳（25.69%）、乏力（12.65%）和口干（8.30%），均属于短期、非致命性的症状。此外，两组间的死亡率也相似（RR: 1.28 [0.48-3.41], P = 0.62），且死亡的主要原因在两组中均为第二原发癌，而非甲状腺癌相关死亡。

关于第二原发癌的发生率，放射性碘组与非放射性碘组的差异也不显著（RR: 1.26 [0.58-2.73], P = 0.55）。在所有纳入的研究中，最常见的第二原发癌是乳腺癌，这可能更多地反映了人群中的普遍发病率，而非放射性碘治疗本身带来的风险。值得注意的是，研究中提到的Tg水平在放射性碘组和非放射性碘组之间存在一定的差异，即非放射性碘组中Tg > 5 ng/mL的发生率更高。然而，这一现象可能与残留甲状腺组织的存在有关，而非真正的复发。

通过漏斗图的视觉检查，研究者发现关于复发、无复发生存率、生物学事件和不良事件的报告偏倚可能性较低，进一步支持了研究结果的可靠性。

### 四、讨论与临床意义

本研究的核心发现是，放射性碘治疗在低风险DTC患者中并未显示出显著的临床益处。复发率、无复发生存率、结构事件和生物学事件的发生率在两组间均无明显差异。这一结果与ESTIMABL2和IoN两项试验的结果一致，也与多项观察性研究的结论相符，即低风险DTC的自然病程本身较为良好，即使不进行放射性碘治疗，复发率也较低。

在临床实践中，复发是决定是否使用放射性碘治疗的重要考量因素。然而，本研究指出，即便放射性碘治疗能够略微降低复发率，但由于低风险患者本身的复发率已经低于5%，这种降低在临床意义上可能并不显著。此外，复发的位置（如局部、区域性或远处）在两组间也无显著差异，这与传统观点相悖，即认为放射性碘能够减少术后残留的微小病灶，从而降低远处转移的风险。然而，随着高分辨率超声和敏感Tg检测技术的广泛应用，早期发现和监测复发的能力显著提高，使得放射性碘作为预防性治疗的必要性进一步减弱。

结构事件和生物学事件作为随访的重要指标，也未显示出放射性碘治疗的明显优势。虽然放射性碘组中结构事件的发生率略低，但这种差异并未达到统计学意义。生物学事件方面，Tg水平的变化更多地反映了患者个体的生物学特征，而非放射性碘的治疗效果。因此，将这些事件作为判断放射性碘治疗价值的依据可能并不恰当。

从安全性角度来看，放射性碘治疗并未显著增加不良事件的发生率或严重程度。两组患者在任何级别不良事件（RR: 0.97 [0.79-1.20], P = 0.80）和3-5级不良事件（RR: 0.25 [0.03-2.20], P = 0.21）方面均无显著差异。最常见的不良事件为疲劳、乏力和口干，这些症状通常为暂时性，且对患者生活质量的影响较小。然而，即使轻微的不良事件也可能对患者造成困扰，特别是在那些复发风险本身较低的患者中，这种额外的负担可能并不必要。

此外，放射性碘治疗并未显著增加死亡率或第二原发癌的发生率。尽管有研究曾提出放射性碘治疗可能与后续的血液系统或实体肿瘤有关，但本研究基于两项高质量的随机对照试验，其结果更为可靠。在两组中，最常见的死亡原因是第二原发癌，这可能更多地与患者群体的总体癌症风险相关，而非放射性碘治疗本身。这进一步支持了放射性碘治疗在低风险DTC患者中并不显著增加长期不良后果的观点。

值得注意的是，本研究的局限性也不容忽视。首先，纳入的随机对照试验数量有限，仅有两项，这可能影响结论的普遍适用性。其次，两项试验的随访时间可能不足以捕捉非常晚期的复发或长期的放射性碘相关毒性。此外，由于缺乏详细的亚组数据，无法对不同肿瘤组织类型、患者年龄、性别或手术范围等因素进行深入分析。最后，研究中关于复发的定义主要依赖于影像学或生化指标，而非病理学证实，这可能导致部分“复发”事件被高估。

### 五、结论与建议

综合上述研究结果，放射性碘治疗在低风险DTC患者中并未显示出显著的临床益处，包括降低复发率、提高无复发生存率，或减少结构和生物学事件的发生。同时，放射性碘治疗在安全性方面也未带来明显的额外风险，不良事件的发生率和严重程度在两组间均无显著差异。因此，本研究支持在低风险DTC患者中避免常规使用放射性碘治疗的临床策略。

在当前的医学实践中，风险分层和个体化治疗的理念正逐渐取代“一刀切”的治疗方式。对于低风险患者，应更加关注患者的具体情况和偏好，而非盲目依赖放射性碘治疗。现代随访技术的发展，如高分辨率超声和敏感Tg检测，使得即使不进行放射性碘治疗，也能够有效监测疾病进展，从而避免不必要的治疗干预。

此外，本研究强调了临床决策中应平衡疗效与安全性，以及考虑患者的生活质量。放射性碘治疗虽然在某些情况下可能提供一定的生化监测优势，但其潜在的不良影响和复发率的低基线值，使得其在低风险DTC中的必要性受到质疑。因此，未来的研究应进一步探索放射性碘治疗在特定亚组患者中的潜在价值，如存在多灶性肿瘤、微小淋巴血管侵犯或年轻患者等，以期为个体化治疗提供更明确的指导。

### 六、对临床实践的启示

本研究的结果对临床实践具有重要的指导意义。首先，它为医生提供了更为明确的证据，以支持对低风险DTC患者采取更为保守的治疗策略。其次，它提醒临床医生在决策过程中应充分考虑患者的个体差异，包括年龄、性别、肿瘤特征和随访需求，而不是基于统一的标准进行治疗。

此外，研究还强调了随访方法的重要性。现代影像技术和生物标志物的使用，使得医生能够更准确地评估患者的病情，从而减少对放射性碘治疗的依赖。在实际操作中，应优先采用非侵入性的随访手段，如定期颈部超声和Tg水平监测，以降低不必要的治疗风险。

最后，本研究也呼吁医学界进一步关注放射性碘治疗的长期影响，尤其是在患者群体中可能存在辐射相关并发症的情况下。尽管当前的数据显示放射性碘治疗相对安全，但考虑到其潜在的长期风险，特别是在年轻患者或需要多次治疗的患者中，应谨慎评估其必要性，并探索更安全、更有效的替代方案。