Hetrombopag在实体瘤化疗相关血小板减少症治疗中的疗效与安全性：一项回顾性研究

《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study

化疗性血小板减少症（CIT）患者中，联合疗法（hetrombopag+rhTPO）显著提升治疗响应率（94.4%）及血小板恢复速度（中位数6.69天），单用hetrombopag与rhTPO/rhIL-11疗效相当，安全性无差异。

　　本研究旨在评估hetrombopag在治疗实体瘤患者化疗诱导性血小板减少症（CIT）中的疗效与安全性，采用回顾性队列研究设计。CIT是化疗常见的血液学毒性之一，主要由于化疗药物抑制骨髓中巨核细胞的生成，导致外周血小板计数低于100×10?/L。这种状况不仅增加了出血风险，还可能迫使医生减少化疗剂量、延迟治疗进程，甚至中止治疗，从而显著影响患者的生存质量。目前，CIT的管理策略主要包括血小板输注和刺激血小板生成的药物，其中重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白细胞介素-11（rhIL-11）是最常用的两种药物。然而，这些药物在临床应用中存在一定的局限性，例如rhTPO可能导致产生中和抗体，从而降低血小板反应性并削弱治疗效果；而rhIL-11则常伴随发热、水肿、心律失常等不良反应。此外，这些治疗方式需要注射给药，患者依从性较低。

近年来，新型非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）如hetrombopag展现出良好的治疗前景。这类药物能够特异性地与血小板生成素受体的跨膜结构域结合，激活下游的信号传导通路，如JAK/STAT、RAS/MAPK和PI3K/AKT，从而促进巨核细胞的分化和成熟。这种机制已被证实能够有效改善免疫性血小板减少症（ITP）患者的血小板计数。然而，目前针对CIT的研究主要集中在血液系统恶性肿瘤患者，对于实体瘤患者的临床证据仍较为有限。尽管《中国肿瘤相关药物性血小板减少症诊断与治疗专家共识（2023版）》和《CSCO抗肿瘤治疗诱导性血小板减少症管理指南（2024版）》已将hetrombopag列为二线治疗选择，但这些推荐主要基于专家意见，缺乏充分的循证数据支持。因此，本研究通过回顾性队列分析，系统评估hetrombopag在CIT患者中的血小板反应率和治疗相关不良反应，旨在为优化CIT管理策略提供关键依据。

本研究纳入了2023年1月至2024年12月期间在北方战区总医院接受治疗的187名患者，这些患者均因化疗导致血小板减少。根据患者的治疗方案，研究将患者分为四个组别：rhTPO单用组、hetrombopag单用组、hetrombopag与rhTPO联合治疗组以及rhIL-11单用组。所有患者均接受了连续14天的治疗，且治疗期间未进行剂量调整。在研究设计上，采用回顾性队列方法，通过电子病历系统提取数据，并结合相关实验室检测结果，对治疗过程中的关键指标进行系统分析。

研究结果显示，各组患者的基线特征在统计学上无显著差异，包括年龄、性别、主要肿瘤类型等。其中，胃肠道肿瘤、妇科肿瘤和肺癌分别占总病例的34.8%、34.8%和19.2%，合计占88.8%。在治疗效果方面，联合治疗组（hetrombopag + rhTPO）表现出显著优于单用组的疗效，其有效率高达94.4%，而rhTPO单用组和hetrombopag单用组的有效率分别为70.3%和66.0%，rhIL-11单用组的有效率最低，为66.0%。值得注意的是，hetrombopag单用组的疗效与rhTPO单用组和rhIL-11单用组相比并无显著差异。此外，在治疗后第7天和第14天，联合治疗组的血小板计数显著高于其他组，且血小板恢复时间最短，表明其在提升血小板数量和加快恢复方面具有明显优势。

在安全性方面，各组患者的血小板输注率和不良事件发生率均无显著差异。不良事件主要包括转氨酶升高、高胆红素血症、疲劳和头痛等，但未发现严重的不良反应，如血栓形成、白内障或QT/QTc间期延长等。这表明hetrombopag在治疗CIT过程中具有良好的安全性能。然而，研究也指出，hetrombopag分子中含有肼基结构，容易与金属离子螯合，可能影响金属离子的吸收。此外，其严格的用药时间安排和对胃肠道功能的依赖性，可能限制其在合并胃肠道疾病或需要联合用药的患者中的应用。

尽管已有两项研究分别涉及34.8%的CIT患者（n=28）和60例淋巴瘤及多发性骨髓瘤患者，结果显示hetrombopag单用或联合治疗均取得良好效果，但样本量较小可能影响结果的统计效力，进而影响疗效评估的准确性。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并通过前瞻性临床试验验证其在治疗严重CIT（血小板计数<25×10?/L）和高风险人群（如老年患者或合并肝病的患者）中的效果。

此外，研究还指出，当前CIT治疗中缺乏对关键临床终点的评估，如化疗周期完成率（CCRT）和出血事件的减少情况。因此，未来的研究方向应包括以下几个方面：首先，开展多中心、前瞻性研究，以验证联合治疗在治疗严重CIT及高风险人群中的有效性；其次，开发新的生物标志物，用于识别对联合治疗无效的患者，这可能与血小板生成素受体信号通路异常或骨髓微环境抑制有关；第三，优化剂量方案，由于不同TPO-RAs和rhTPO之间的协同效应存在差异，需要进一步研究以确定最佳的剂量组合；第四，推进新一代TPO-RAs的研发，重点在于提高药物的选择性、降低免疫原性和增强口服生物利用度，可能的策略包括利用纳米粒子药物输送系统提高靶向能力，或开发双特异性抗体设计以实现双重作用机制。

总体而言，hetrombopag作为一种新型口服药物，已在治疗免疫性血小板减少症和严重再生障碍性贫血中获得批准。其在CIT治疗中的快速提升血小板计数和良好的安全性，特别是在与rhTPO联合使用时，显示出其作为潜在治疗方案的可行性。未来，随着结构生物学、转化研究和真实世界数据的进一步整合，有望克服现有局限，为肿瘤患者提供更安全、更有效的血小板管理策略。