综述：EGFR突变晚期非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂进展后治疗的有效性和安全性分析：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety analysis of treatment in patients with EGFR-mutated advanced NSCLC who progressed on TKIs: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评估了EGFR突变晚期NSCLC患者TKI耐药后的治疗策略，通过贝叶斯网络荟萃分析（NMA）和个体患者数据（IPD）荟萃分析，首次证实双特异性抗体联合化疗（如amivantamab-lazertinib-化疗）在无进展生存期（PFS）方面优势显著（HR 0.44），但≥3级不良事件（AEs）风险较高，为临床决策提供了循证依据。

　　

引言

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因，在亚洲患者中突变率高达40-55%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为EGFR突变晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但耐药问题不可避免。对于TKI进展后的患者，铂类化疗疗效有限，免疫单药治疗效果不佳，联合治疗策略的优劣尚不明确。近年来，双特异性抗体（如靶向PD-1/VEGF的AK112和靶向EGFR/MET的amivantamab）等新型疗法的出现，为TKI耐药患者带来了新希望。因此，迫切需要通过荟萃分析全面评估不同治疗方案的疗效和安全性。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，前瞻性注册于PROSPERO（CRD42024565403）。检索了PubMed、Cochrane图书馆及主要国际会议（2018-2023）摘要，纳入2018年4月至2024年6月发表的评估EGFR突变晚期NSCLC TKI进展后治疗的II/III期随机对照试验（RCTs）和单臂研究。主要结局指标包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及安全性指标（≥3级不良事件AEs、治疗相关不良事件TRAEs等）。采用贝叶斯网络荟萃分析（NMA）比较不同治疗方案的相对疗效，并使用^IPDfromKM包从Kaplan-Meier曲线重建个体患者数据（IPD）进行IPD荟萃分析，以共享脆弱Cox模型评估PFS。

结果

共纳入14项研究（9项RCTs，5项单臂试验），涉及3116名患者，评估了7种治疗方案：单纯化疗（chemo）、免疫检查点抑制剂联合化疗（ICI-chemo）、免疫检查点抑制剂联合化疗及抗血管生成治疗（ICI-chemo-antiangio）、化疗联合抗血管生成治疗（chemo-antiangio）、AK112联合化疗（AK112-chemo）、amivantamab联合化疗（amiva-chemo）、amivantamab联合lazertinib及化疗（amiva-lazer-chemo）。

网络荟萃分析显示，所有联合治疗方案均显著改善PFS compared to 单纯化疗。其中，amiva-lazer-chemo方案的PFS获益最大（风险比HR vs chemo, 0.44; 95% 可信区间CrI, 0.32-0.61），SUCRA排名最高（0.88）。AK112-chemo（HR, 0.46; 95% CrI, 0.32-0.67; SUCRA: 0.79）和amiva-chemo（HR, 0.48; 95% CrI, 0.33-0.69; SUCRA: 0.72）紧随其后。在ORR方面，amiva-chemo排名最高（OR vs chemo, 3.16; 95% CrI, 1.09-9.41; SUCRA: 0.82）。然而，amiva-lazer-chemo方案的≥3级AEs发生率也最高。OS在各组间未见显著差异。

IPD荟萃分析结果与NMA一致。合并Kaplan-Meier曲线显示，各治疗组间PFS存在显著差异（log-rank检验, P < 0.001）。amiva-lazer-chemo组中位PFS最长，达8.45个月（95% CI, 7.02–9.26），其次是ICI-chemo-antiangio（8.30个月）和chemo-antiangio（8.15个月）。与chemo-antiangio相比，amiva-lazer-chemo显著改善PFS（HR, 0.73; 95% CI, 0.58–0.91; P < 0.001）。

异质性评估显示，PFS和OS异质性不显著，但ORR存在中度异质性（I2 = 52.2%），AEs比较存在高度异质性（I2 = 79.5%-92.1%）。亚组分析表明，在L858R突变、T790M阴性以及无脑转移的患者中，某些联合治疗方案（如ICI-chemo-antiangio）的PFS获益更为明显。

讨论

本研究首次在研究和患者个体水平上全面评估了EGFR突变晚期NSCLC TKI进展后的多种治疗策略，特别是纳入了新兴的双特异性抗体方案。结果表明，基于双特异性抗体的联合治疗（尤其是amiva-lazer-chemo）在延缓疾病进展方面展现出显著优势，但其较高的毒性风险需引起临床重视。同时，含抗血管生成治疗的联合方案（如ICI-chemo-antiangio, chemo-antiangio, AK112-chemo）也显示出优于单纯化疗的疗效。

本研究的局限性包括OS数据尚不成熟、部分新型疗法（如双特异性抗体）的研究数据有限，且未涵盖抗体药物偶联物（ADCs）在TKI耐药后一线设置中的数据。未来需要更多研究探索针对特定耐药机制的精准治疗策略。

结论

对于EGFR突变晚期NSCLC TKI进展后的患者，amiva-lazer-chemo方案在延缓疾病进展方面可能是优先选择，但需权衡其毒性。含抗血管生成的联合治疗方案（如ICI-chemo-antiangio, chemo-antiangio, AK112-chemo）也是有效的治疗策略。本研究为临床实践提供了重要的循证医学证据。