综述：从“免疫沉默”到“免疫对话”：基于骨免疫调节特性的骨替代材料改性策略

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics

本综述系统阐述了骨免疫学前沿理论，提出新一代骨替代材料的设计策略应从传统“免疫沉默”转向主动“免疫对话”，通过调控材料表面特性（如拓扑结构、亲疏水性）、降解产物（如Ca2+、Mg2+、Si4+离子）及智能响应系统（如pH/ROS响应）来动态重塑骨免疫微环境，从而协调巨噬细胞（M1/M2）极化、T/B淋巴细胞应答等免疫细胞网络，最终高效促进骨组织再生与临床转化。

　　

从“免疫沉默”到“免疫对话”：骨替代材料的免疫调控新策略

1 引言

骨缺损是临床修复面临的一大挑战。传统骨替代材料主要致力于直接调控成骨细胞分化，但往往忽视了免疫微环境在骨再生过程中的核心调控作用。随着骨生物学研究的深入，免疫微环境对成骨过程的重要调控作用逐渐被证实。骨免疫学研究表明，免疫细胞通过共享的信号网络动态协调成骨细胞与破骨细胞的平衡。传统骨替代材料的“免疫沉默”特性常导致手术部位纤维包裹和骨整合失败。新一代骨替代材料的研究重点转向动态免疫互动策略：通过优化表面拓扑结构引导巨噬细胞向修复性M2表型极化；利用生物活性离子的时序释放精确调控炎症与再生平衡；整合智能响应系统动态适应病理微环境变化。通过这些多维度方法的协同作用，最终目标是有效促进骨组织再生。在此背景下，本文提出从“免疫沉默”到“免疫对话”的转变策略，强调通过精细的材料设计主动、有效地调控免疫应答，从而重塑骨微环境，为骨组织修复与重建创造有利条件。

2 骨缺损修复材料的演变：从“免疫沉默”到“免疫对话”

2.1 “免疫沉默”策略的演变与局限

过度的免疫反应会导致慢性炎症和植入物周围纤维囊形成，阻碍骨髓与植入物的直接接触，影响骨细胞附着和新骨生成，最终导致骨整合失败。为减轻不良免疫反应，传统骨替代材料的开发主要追求“生物惰性”，旨在实现“免疫沉默”效应。这些材料通过调控骨免疫微环境，减少炎症反应和免疫细胞的过度激活，构建有利于骨组织修复的稳定微环境。

2.1.1 自体骨：具有天然“免疫沉默”特性的临床金标准

自体骨移植因其具有骨传导性、骨诱导性和成骨性，且无免疫排斥风险，长期以来被视为骨缺损修复的“金标准”。该技术主要优势在于保留了天然骨基质成分（如胶原蛋白、生长因子）及参与骨再生过程的活性细胞。然而，自体骨移植存在供区疼痛、感染、取材量有限及术后吸收率高等问题，限制了其在大段骨缺损或多次手术中的临床应用。

2.1.2 同种异体骨：人工诱导“免疫沉默”的替代材料探索

同种异体骨移植为解决自体骨局限性提供了重要选择。经过深低温冷冻、冻干、脱矿等处理以降低免疫原性后，同种异体骨在来源、骨量和形态可塑性方面具有优势。然而，该疗法仍面临残留抗原引发迟发性排斥反应、骨愈合速度较慢、疾病传播风险以及制备储存成本高等挑战，导致其骨整合失败率较高。

2.1.3 异种骨：生物活性与免疫原性的平衡

异种骨材料（如猪、牛骨）经理化处理后具有良好的生物相容性，其多孔结构为宿主细胞迁移和血管长入提供了物理支撑，促进骨传导。例如，脱蛋白牛骨矿物（DBBM）与胶原膜联合用于引导骨再生（GBR），可有效实现牙槽嵴增量。然而，异种骨材料缺乏骨诱导性，吸收延迟，新骨形成缓慢，且在低血管化区域易导致骨整合失败。此外，经煅烧和氧化剂脱蛋白处理的材料脆性显著增加，力学性能不足，难以满足负重需求。

传统骨替代材料的发展过程中，降低免疫原性虽能减少急性排斥反应，但难以避免长期异物反应导致的慢性炎症和纤维囊形成。更重要的是，“免疫沉默”策略牺牲了材料固有的骨再生相关生物活性，削弱了其调控骨免疫微环境的能力，最终限制了骨缺损修复效率。随着骨免疫学研究的深入，理想骨替代材料应不仅能实现免疫逃逸，更应具备主动调控宿主免疫应答的能力，从而建立免疫-成骨耦合微环境，实现对骨修复过程的主动调控。

2.2 “免疫对话”：骨替代材料的新发展趋势

当前，骨替代材料的研究策略正从“免疫沉默”转向“免疫对话”。“免疫对话”指的是材料与宿主免疫系统之间双向、动态的通信过程。具体而言，材料通过其表面特性、降解产物和离子释放等理化特征主动调控免疫细胞的行为和极化类型；同时，免疫细胞通过分泌细胞因子、酶（如MMPs、组织蛋白酶）和活性氧（ROS）影响材料的降解速率、表面稳定性和生物活性物质释放。例如，M1巨噬细胞分泌的酸性环境和蛋白酶可促进某些材料的降解，改变其离子释放行为和生物活性；反之，材料降解过程中产生的乳酸或镁离子等成分可诱导巨噬细胞向M2表型极化，形成正向反馈环路，共同优化骨修复微环境。这种双向互动机制使其区别于传统的单向调控策略，更准确地模拟了自然骨再生过程中免疫系统与微环境的相互作用。

这一根本性转变源于学术界对骨再生生理过程的深入理解。骨缺损修复是一个涉及多种细胞和细胞因子复杂互作的动态过程，其中免疫应答居于核心调控地位。研究表明，不加选择地抑制免疫系统会阻碍骨再生。相反，由硅酸钙等材料诱导的早期短暂促炎微环境（以M1巨噬细胞激活为特征）可显著增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化和基质矿化。此外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可上调间充质干细胞外泌体中CD73的表达，增强其免疫抑制功能，进而促进M2巨噬细胞极化，协调骨愈合后期进程。这些发现凸显了免疫对话的核心内涵：植入材料必须与宿主免疫系统及骨细胞动态互动，精确调控炎症因子网络平衡，在抑制过度炎症防止纤维包裹和骨整合失败的同时，提供适度的免疫刺激以诱导骨再生。

从材料科学发展史的角度看，这一概念的演变经历了三个 distinct 阶段。第一代材料（如羟基磷灰石HA、β-磷酸三钙β-TCP）主要关注其作为骨缺损填充剂的基本作用，强调材料的生物相容性和力学性能，旨在恢复缺损形态并提供力学支撑，但忽视了骨再生微环境的动态变化，修复效果有限。第二代材料（如生物活性玻璃BG、磷酸钙骨水泥CPCs）的设计理念转向“生物响应性”，通过增强材料生物活性更有效地促进骨组织修复再生，其研发策略主要靶向成骨细胞，旨在通过直接刺激成骨干细胞分化实现骨再生。然而，成骨分化并非单一细胞类型的过程，需要多系统协同构建适宜的骨微环境。事实上，调控成骨分化的关键在于材料与多系统细胞相互作用形成的新微环境，而非材料本身的作用。若忽视其他系统细胞及微环境的重要性，所开发材料可能对微环境产生不当调控，阻碍甚至阻止骨再生的成功。由于前两代骨替代材料发展理念的局限，第三代材料的设计转向“生物引导”策略，旨在通过表面拓扑、离子释放谱、生物分子修饰等手段精确调控化学信号释放，主动引导细胞行为，从而塑造再生微环境。这种多靶点、多尺度的调控策略使材料能够有效规避潜在的“骨免疫调节缺陷”，与宿主组织建立“免疫对话”，为克服当前骨再生材料功效瓶颈提供了新思路。

3 骨免疫学理论基础与免疫激活在骨修复中的作用

3.1 骨免疫学理论框架

骨免疫学作为免疫学与骨生物学交叉的前沿领域，揭示了免疫系统与骨骼系统之间复杂的双向调控机制。具体而言，适度激活的免疫应答对于启动和维持骨组织修复过程至关重要。骨免疫微环境是一个高度复杂且动态的系统，其中精确的稳态平衡对于维持骨组织正常生理功能至关重要。维持这一平衡的核心机制在于免疫系统与骨骼系统共享的分子（如关键转录因子、信号分子、膜受体），它们在功能上相互依存。在骨缺损修复过程中，免疫系统通过多维度的相互作用对再生微环境进行精细调控，其中免疫细胞与基质细胞之间错综复杂且有序的对话共同决定了骨缺损的修复进程。

3.2 免疫细胞在骨再生中的调控作用

研究表明，免疫细胞在调控多种生物活性物质（如生长因子、趋化因子、炎症介质）的合成与释放方面发挥着关键作用。这种协调对于骨修复过程中的关键事件至关重要，例如调节成骨细胞分化、维持破骨细胞活性平衡、抑制纤维化以及促进新生血管网络构建。

3.2.1 中性粒细胞

作为哺乳动物血液中最丰富的白细胞，中性粒细胞在骨修复的免疫调节中扮演着关键角色。其功能远超出初始炎症反应，显著影响组织再生与修复的多个方面。在骨损伤早期，中性粒细胞作为最先浸润的免疫细胞，通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）有效清除损伤相关分子模式（DAMPs），包括坏死细胞和骨碎片，从而减轻过度炎症反应，为后续修复奠定基础。同时，它们分泌IL-8和NAP-2等趋化因子招募单核细胞和巨噬细胞，主动塑造炎症微环境。在骨再生阶段，中性粒细胞通过分泌基质细胞衍生因子-1（SDF-1）直接将骨髓来源的间充质干细胞（BMSCs）招募至损伤部位，并产生ROS和基质金属蛋白酶（MMPs）促进组织重塑和血管生成，为骨再生提供必要支持。中性粒细胞的免疫调节功能通过多种相互作用介导：其分泌的IL-6和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等因子可驱动巨噬细胞向促修复的M2表型极化，从而增强成骨分化和骨基质沉积；中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可优化巨噬细胞的吞噬功能，进一步协调修复微环境。在免疫代谢方面，中性粒细胞糖酵解途径产生的乳酸通过激活HIF-1α和mTORC1通路，抑制促炎因子表达，显著促进巨噬细胞M2极化，从而增强骨整合并促进血管生成。值得注意的是，在慢性炎症等病理条件下，中性粒细胞功能可能受损。通过表面修饰或局部递送策略将免疫调节剂FTY720靶向炎症部位，可恢复中性粒细胞的杀菌和促修复活性。总之，中性粒细胞通过清除损伤物质、定向细胞招募、调节巨噬细胞极化、介导代谢重编程以及促进血管-组织重塑等多种机制，构建有利于骨再生的免疫微环境，其精确调控为优化骨修复策略提供了关键靶点。

3.2.2 巨噬细胞

巨噬细胞作为先天免疫的关键组成部分，主要分为促炎（M1）和抗炎（M2）两种极化类型，这两种类型既独立发挥作用又相互关联，在骨再生的不同阶段扮演不同角色。

M1巨噬细胞在骨损伤修复早期占主导地位，负责清除异物和骨碎片，同时分泌TNF-α、IL-1和IL-6等促炎因子调节骨代谢。在骨微环境中，TNF-α通过抑制成骨细胞中ALP的活性和Runx2蛋白的表达来抑制成骨作用；同时，TNF-α与IL-1协同作用，下调骨保护素（OPG）并促进核因子κB受体激活剂配体（RANKL）的表达，从而刺激破骨细胞形成和骨吸收。此外，IL-6显著降低ALP活性，抑制成骨基因表达和矿化效率，并通过激活SHP2/MEK2/ERK和SHP2/PI3K/Akt2通路负向调节成骨分化。尽管持续的M1炎症会抑制骨形成，但研究证明其在启动骨再生中必不可少：M1细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，对于恢复血液供应、促进细胞归巢和因子释放至关重要。此外，M1细胞可通过直接接触、因子分泌和外泌体（如富含miR-21a-5p的外泌体）增强BMSCs的成骨作用。

M2巨噬细胞在骨愈合中后期起主导作用，分泌IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）抑制炎症并促进组织修复。此外，它们通过VEGF参与血管重塑，并通过骨形态发生蛋白-2（BMP-2）诱导BMSCs的成骨分化和骨形成。研究表明，在与M1巨噬细胞和成骨前体细胞（MC3T3）共培养72小时后诱导巨噬细胞向M2极化可显著增强成骨，凸显了巨噬细胞从M1到M2顺序极化对有效骨再生的重要性。

总之，M1和M2巨噬细胞协同调控骨修复：M1启动早期炎症和修复，M2主导后期抗炎和组织重塑。然而，M1的持续激活可能导致慢性炎症和纤维包裹，阻碍再生并可能诱导类风湿性关节炎样病变；而M2的长期激活可能增加促纤维化因子的分泌，导致过度瘢痕形成和愈合延迟。因此，精确调控巨噬细胞的时序极化，实现早期短暂的M1激活并及时向M2转换，对于优化骨再生结果至关重要，也是未来骨替代材料发展的重要方向。

3.2.3 T淋巴细胞

T细胞是适应性免疫系统中的关键淋巴细胞。大量研究证实，T细胞分泌的各种细胞因子和生长因子在骨修复过程中发挥着重要作用。而且，不同T细胞亚群因其功能差异，对成骨与破骨平衡的调节效应也存在显著不同。

Th1和Th2细胞是CD4⁺ T细胞的两个主要亚群。Th1细胞主要通过分泌干扰素-γ（IFN-γ）和TNF-α发挥作用，而Th2细胞通过分泌IL-4和IL-10参与免疫调节。Th1和Th2细胞在骨修复中的作用仍存争议。早期研究认为Th1细胞通过表达RANKL促进破骨细胞分化和骨吸收；相反，Th2细胞通过分泌IL-4增强BMSCs的成骨分化并抑制Th1介导的炎症，从而优化骨再生微环境。然而，后续研究揭示了更复杂的调控机制：研究人员发现，Th1和Th2细胞分泌的IFN-γ和IL-4均能通过促进破骨细胞分化关键衔接蛋白——肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF-6）的降解，阻断RANKL/RANK信号通路激活，从而在炎症条件下抑制破骨细胞分化和病理性骨吸收。这表明Th1细胞的功能具有双重性，其最终表现为促骨吸收还是抗骨吸收可能取决于局部微环境的状态。

在调节性T细胞（Treg）方面，这一免疫抑制亚群通过分泌IL-4和TGF-β等细胞因子直接抑制破骨前体细胞的分化，同时通过上调WNT10b表达激活Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨相关基因表达，实现双向调控。研究表明，Treg不仅能直接抑制外周血单核细胞向破骨细胞分化，还能通过调节巨噬细胞极化间接优化骨修复微环境。

传统观点认为，Th17细胞作为CD4⁺ T细胞的一个重要亚群，不仅与Th1细胞协同通过表达RANKL直接促进破骨细胞形成，还通过分泌IL-17发挥关键作用。一方面，IL-17显著上调破骨前体细胞和成骨细胞表面RANKL表达，从而促进破骨细胞生成同时抑制成骨细胞分化；另一方面，IL-17招募并激活其他免疫细胞，提高骨组织中IL-1和TNF-α水平，形成破骨细胞激活微环境，直接阻碍新骨形成。这种“促破骨抑成骨”的双重效应使Th17细胞成为炎症性骨病的关键调节因子。然而，也有研究表明IL-17可与BMP-2协同刺激间充质干细胞的增殖、迁移和成骨分化，从而促进新骨形成。因此，Th17细胞在骨再生中的作用仍存争议，需进一步研究。

3.2.4 B淋巴细胞

B细胞源于骨髓中的造血干细胞，成熟后迁移至脾脏和淋巴结。作为适应性免疫的关键组成部分，B细胞主要通过合成和分泌抗体来对抗病原体。除免疫功能外，B细胞在骨修复中也扮演重要角色。研究表明，B细胞通过分泌OPG拮抗RANKL信号通路来抑制破骨细胞分化。此外，它们通过释放TGF-β诱导破骨细胞凋亡，从而在维持生理性骨稳态中发挥保护作用。而且，B细胞通过与BMSCs在骨微环境中相互作用支持其分化。然而，在类风湿性关节炎等病理条件下，活化的B细胞可分泌促炎因子（如TNF-α、CCL3）以及抑制分子如硬化素（SOST）和Wnt信号通路抑制剂1（DKK1），这些因子通过直接抑制关键成骨转录因子RUNX2活性或干扰Wnt信号通路来抑制BMSCs的成骨分化。此外，研究表明在牙周炎模型中，革兰氏阴性厌氧菌连翘坦菌可诱导B细胞显著上调RANKL表达，从而促进破骨性骨吸收。总之，B细胞对成骨的双重调节效应高度依赖于局部微环境状态，这种稳态失衡可能导致炎症性骨破坏或代谢性骨病。

3.2.5 树突状细胞

树突状细胞（DCs）是目前公认最强大的抗原呈递细胞，在骨修复中起着关键的免疫调节作用。DCs通过诱导免疫耐受微环境、协调细胞间相互作用和传递组织再生信号显著影响骨修复结局。研究表明，DCs可被局部微环境激活，例如镁离子通过TRPM7通道触发MAPK/HIF-1α/TGF-β信号轴，HIF-1α的上调促进TGF-β分泌，进而抑制效应T细胞功能并扩增调节性T细胞，从而有效缓解骨炎症并创建促修复微环境。此外，DCs分泌的细胞外囊泡（EVs）携带骨桥蛋白（OPN）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等信号分子，可主动将BMSCs招募至损伤部位并直接促进骨再生。近期研究进一步揭示，植入材料表面的蛋白质吸附行为，特别是以纤连蛋白（Fn）和HMGB1为主的生物分子层的形成，可调节DCs的免疫识别过程，从而影响这些细胞介导的骨诱导过程。

DCs与骨微环境细胞的动态相互作用精细调节骨修复平衡。在RANKL和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）刺激下，DCs可分化为破骨细胞，从而参与骨重塑。相反，在感染或慢性炎症条件下，DCs分泌的TGF-β可抑制成骨细胞分化。然而，在骨修复阶段普遍存在的免疫抑制状态下，TGF-β可减轻病理性骨破坏，例如通过抑制类风湿性关节炎中Th17/IL-17轴的促炎作用来促进骨修复。值得注意的是，DCs在组织工程中展现出巨大潜力：BMSCs分化的软骨与DCs共培养时不会诱导DC成熟或引发免疫原性反应，表明同种异体移植的免疫排斥风险较低。此外，DCs通过EVs招募BMSCs的机制为开发新型组织再生策略提供了宝贵见解。

3.2.6 其他免疫细胞

其他先天免疫细胞在骨修复过程中也发挥着重要作用。例如，肥大细胞表现出与其功能密切相关的时空分布特征。创伤或骨折后，肥大细胞通过释放细胞因子和趋化因子等介质迅速响应，启动和调节早期炎症反应，招募内皮细胞促进血管生成，为修复提供支持。然而，肥大细胞的活性必须精确控制；在多发创伤或雌激素缺乏等情况下，过度激活会加剧炎症，促进纤维化瘢痕形成，并通过释放Midkine和CXCL10等特定介质抑制成骨细胞分化同时增强破骨细胞活性。这会负面影响骨形成和重塑的质量。肥大细胞在促进修复（如血管生成）和诱导紊乱（包括炎症、纤维化及骨代谢失调）方面的双重作用使其成为一个极具潜力的治疗靶点。靶向调控肥大细胞活性有望优化骨修复结果，尤其是在骨质疏松相关的骨修复障碍中。

自然杀伤（NK）细胞是骨修复初始阶段的关键免疫调节因子，主要通过调节间充质干细胞（MSCs）行为和炎症反应发挥作用。研究表明，NK细胞显著增强MSCs的侵袭能力，促进其向损伤部位募集。这一过程可通过生物材料设计进行优化；例如，吸附纤维蛋白原（Fg）的功能化壳聚糖膜可增强NK细胞粘附，从而提高MSCs招募效率。关于炎症调节，NK细胞的早期激活是一把“双刃剑”：适度激活可协调炎症微环境以支持再生，而过度激活的NK细胞可能通过释放大量细胞毒性颗粒（如穿孔素和颗粒酶）直接损伤正常组织，从而阻碍修复过程。值得注意的是，在免疫抑制环境中，NK细胞的细胞毒性能力可能受限；尽管如此，其在骨修复中的作用仍很重要。例如，研究表明在缺乏T细胞的免疫缺陷小鼠中，MSCs可成功诱导异位骨形成，提示NK细胞在免疫调节中的作用可能与其他免疫细胞（如T细胞）存在竞争。此外，当IFN-γ和T细胞活性均被抑制时，NK细胞的调节作用变得更为突出，可增强MSCs的成骨分化能力。总之，针对NK细胞、MSCs和炎症调节通路相互作用的功能生物材料设计为骨再生治疗提供了新策略。

4 基于免疫调控的骨替代材料设计策略

4.1 材料理化性质的设计与控制

近年来，大量研究聚焦于骨替代材料的免疫调节特性。设计“免疫调节”材料的核心概念是通过各种改性策略赋予骨替代材料骨免疫调节特性，从而有效干预并精确操控宿主内的骨免疫微环境，培育有利于组织再生的骨微环境。材料的多种理化性质，包括表面特性、力学性能和形态，显著影响其引发的局部免疫反应。

4.1.1 表面性质

骨替代材料植入组织后，其表面直接与周围免疫环境接触，引发各种反应。材料的表面性质，如亲水性/疏水性、粗糙度、微观形貌、表面电荷和功能基团，通过调节蛋白质吸附、细胞粘附和免疫细胞激活，显著影响植入后的宿主免疫反应。

通常，亲水表面形成致密水化层，显著减少非特异性蛋白质吸附。相反，疏水表面通过疏水相互作用促进蛋白质富集。表面电荷与亲水性/疏水性的协同效应进一步决定了材料表面吸附蛋白质的组成。例如，带正电荷的亲水表面倾向于吸附Fn，而疏水表面则倾向于富集白蛋白（Alb）。在细胞粘附方面，适度亲水的表面最有利于细胞铺展和粘附。以烷烃硫醇自组装单层膜（SAM）为例，具有羟基（OH）和甲基（CH₃）基团的表面在水接触角40°–50°范围内表现出最佳的细胞粘附性能。这种增强部分归因于亲水表面能够特异性吸附细胞粘附蛋白（如Fn）并维持其适宜构象。相比之下，高疏水表面（如纳米PTFE）严重抑制细胞粘附蛋白的吸附，导致细胞铺展有限和细胞形态球状变形。在免疫调节领域，亲水表面在调节调节性T细胞（Treg）招募、减少免疫细胞粘附以及促进巨噬细胞向M2表型极化方面表现出更优的功效，此过程显著减少TNF-α和IL-1β等促炎因子的释放，从而减轻局部炎症反应并培育有利于骨再生的微环境。亲水表面的低免疫原性部分归因于其抑制非特异性蛋白质吸附的能力。相比之下，疏水表面显著增强免疫细胞激活和炎症反应，主要原因是其促进了大量蛋白质（包括免疫球蛋白和血小板）的粘附。值得注意的是，应用表面工程策略将超亲水性赋予疏水材料，例如引入两性离子基团，可有效降低其免疫原性并显著提高生物相容性。

材料的表面粗糙度和微观形貌是调节骨免疫微环境的关键因素。通常，粗糙表面通过增加材料与微环境的接触面积来增强蛋白质吸附，从而为细胞粘附提供基础。研究表明，在聚乳酸（PLA）复合材料表面引入羟基磷灰石（HA）颗粒可显著改善细胞铺展、肌动蛋白应力纤维形成和粘着斑蛋白表达，这些都是细胞粘附的重要标志。类似地，嵌入氮化硅（SN）和钽（Ta）微米的聚醚酮酮（PEKK）材料也通过增加表面粗糙度和亲水性显著增强BMSCs的粘附和增殖。此外，材料表面粗糙度可影响巨噬细胞极化。例如，研究人员发现，经过修饰具有粗糙表面的钛植入物显著加速愈合过程并极大提高植入成功率。这主要归因于粗糙的钛表面更有效地促进巨噬细胞向M2表型极化，从而增加抗炎因子IL-4和IL-10的表达，创造有利于骨再生的微环境。这种效应可能源于粗糙表面促进细胞外基质（ECM）沉积和重塑的能力，或激活特定信号通路（如TGF-β和IL-10通路）。材料表面的微观形态在影响骨免疫微环境中起着至关重要的作用，主要影响因素包括晶体结构、颗粒分布、尺寸和表面纹理。一方面，晶体结构显著影响蛋白质吸附行为。例如，二氧化硅表面的纳米级粗糙度可改变纤维蛋白原的吸附取向，增强其在溶液中的突出性并提高其生物利用度。另一方面，颗粒分布和尺寸通过决定表面粗糙度和孔隙率深刻影响细胞行为。例如，β-磷酸三钙（β-TCP）颗粒的微孔结构显著促进细胞粘附和骨再生。此外，表面纹理主要间接调节免疫反应。例如，纳米结构表面可有效减少细菌粘附，从而降低感染风险。而且，具有特定纹理的PVA/EPB复合材料通过其纳米纤维结构表现出抗炎和抗菌特性，进一步证明了表面纹理在免疫调节方面的潜力。

材料表面电荷和功能基团的设计是一项关键的调控策略。通常，带电表面上的阳离子颗粒比阴离子颗粒更容易诱发炎症反应。这种现象可能归因于阳离子颗粒由于其正电荷而倾向于与带负电的生物分子发生静电相互作用。例如，一项研究揭示，带正电荷的纳米颗粒与NETs的结合能力显著高于带负电荷或中性的对应物，这可能会加剧炎症反应并导致组织损伤。此外，一项利用单核细胞和巨噬细胞共培养研究表面电荷对细胞因子分泌影响的体外实验表明，这些细胞分泌的抗炎因子IL-10的表达在阴离子表面显著上调，而在阳离子表面下调。通过分子接枝在支架表面修饰功能基团（如氨基和羟基）的技术是一种新兴的表面改性方法。材料表面存在的功能基团可显著影响蛋白质吸附行为，从而调节周围细胞反应并促进新骨形成。例如，体外实验证实，羧基修饰的表面可鼓励巨噬细胞向M2表型极化，刺激抗炎反应，并显著增强BMSCs的成骨分化。

4.1.2 力学性能

骨替代材料的刚度和弹性模量是关键的力学信号，通过机械转导通路深刻重塑免疫微环境，直接调控骨再生过程。

研究表明，材料刚度对巨噬细胞极化表现出双相阈值效应：当弹性模量处于低模量范围（例如76 kPa的胶原蛋白水凝胶）时，刚度的增加显著促进抗炎M2表型的优势表达，从而增强内皮细胞的血管生成能力和BMSCs的成骨分化能力。相比之下，高模量基质（例如295 kPa的材料）强烈诱导促炎M1极化，这不仅加剧了TNF-α和IL-6等促炎因子的分泌，还促进巨噬细胞融合形成异物巨细胞（FBGCs），引发慢性炎症级联反应，对材料性能和长期整合产生不利影响。然而，由于材料特性的固有局限性、刚度效应范围以及实验模型的异质性，刚度调节巨噬细胞