这种肽基因组疗法通过重新编程脾脏和肺部中与人类免疫缺陷相关的基因同源物，增强了机体对细菌的免疫力，并提高了败血症患者的生存率

《Frontiers in Immunology》：The peptide genomic therapy increases antibacterial immunity and survival in sepsis by reprograming the gene orthologs of human immunodeficiencies in the spleen and lungs

脓毒症是一种致命的感染并发症，本研究通过将NTCI肽（一种核转运检查点抑制剂）与抗生素联用，显著提高了小鼠的生存率（从44%增至80%）和细菌清除效率（29倍提升）。NTCI肽通过抑制炎症相关信号通路（如NF-κB、STAT1/3等），调控了485个IEI基因的表达，包括降低IL-6、TNF-α等炎症介质水平，以及抑制CTLA4等免疫抑制基因的表达。该疗法还改善了脓毒症伴随的体温过低。

　　在全球范围内，感染引发的严重并发症——脓毒症（Sepsis）正成为一项日益严峻的公共卫生问题。据估计，每年有4900万患者受到脓毒症的威胁，其中1100万患者因脓毒症相关死亡而失去生命。在美国，每年约有170万成人和儿童患者罹患脓毒症，其中35万例死亡。这意味着，美国医院中每三例死亡患者中就有一例与脓毒症有关。脓毒症是一种由细菌、病毒、真菌和原生动物引起的多器官微生物炎症的严重阶段，其特点是炎症反应失控，导致全身性感染扩散，进而引发器官损伤和功能衰竭。

在这些患者中，特别是那些患有脾功能不全（如脾切除或脾功能低下）的个体，面临更高的脓毒症风险。据估计，美国有约100万免疫功能受损的患者，他们因缺乏脾脏的正常过滤功能而更容易受到细菌感染。脾脏作为主要的血液过滤免疫器官，在清除血液中的病原体方面起着关键作用。因此，对于这些免疫功能受损的患者来说，细菌更容易进入体内并迅速扩散，最终可能导致危及生命的脓毒症。常见的致病菌包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌等，它们的感染可能迅速扩散至中枢神经系统，引发严重后果。

为了应对这一挑战，研究团队提出了一种新的治疗策略——肽基因治疗（Peptide Genomic Therapy, PGT），结合核运输检查点抑制剂（Nuclear Transport Checkpoint Inhibitor, NTCI）肽。该研究通过一个与人类脓毒症高度相关的预临床模型，发现NTCI肽能够显著增强脾脏和肺部的抗菌免疫力，并且与抗生素联合使用时，可将脓毒症患者的生存率几乎提高一倍。这一发现为脓毒症的治疗提供了新的思路，尤其是在免疫功能受损的患者中。

在实验中，研究人员使用了与人类肠道微生物组相似的鼠源性肠道微生物（CM，即“结肠微生物”）来模拟脓毒症的发生。通过将CM注入小鼠体内，引发了多微生物感染，随后通过不同的治疗方案进行干预。其中，NTCI肽与抗生素联合使用时，表现出最显著的治疗效果。在脾脏中，NTCI肽与抗生素共同作用，使细菌清除率提高了29倍，而在肺部，这种治疗方式同样显著提升了抗菌免疫力。此外，NTCI肽还能够有效调控血液中的炎症介质，如IL-6、IL-10、TNFα、IFNγ和MCP1，使它们的水平恢复至正常范围。这些炎症介质的异常升高通常与脓毒症的严重程度和死亡率密切相关，因此它们的调控对于改善患者预后具有重要意义。

研究团队进一步探讨了NTCI肽如何影响免疫缺陷相关基因（Inborn Errors of Immunity, IEI）的表达。这些基因在人体中已知与多种免疫缺陷疾病有关，包括复发性严重感染和慢性免疫疾病。在脓毒症模型中，研究人员发现，这些IEI基因在脾脏和肺部的表达受到了显著影响。具体而言，在脾脏中，227个IEI基因的表达被重新编程，其中102个基因的表达在NTCI肽干预下发生了变化；而在肺部，215个IEI基因的表达也受到影响，其中94个基因的表达被调节。这些变化不仅有助于清除细菌，还可能通过抑制过度的炎症反应，防止器官损伤的进一步恶化。

值得注意的是，NTCI肽的作用机制涉及对核运输检查点的调控。这一检查点由多个核运输蛋白（如Importin α5和Importin β1）组成，它们负责将多种炎症相关转录因子（如NF-κB、cFos、cJun、STAT1和STAT3、NFAT和Nrf2）以及代谢相关转录因子（如SREBPs和ChREBPs）运输至细胞核，从而启动基因表达。通过阻断这些转录因子的核运输，NTCI肽能够抑制炎症基因的激活，减少炎症介质的产生，同时增强抗菌免疫反应。这种机制不仅适用于细菌感染，还可能扩展到其他病原体引起的感染，如病毒性感染。

此外，研究人员还发现，NTCI肽对某些关键基因的调控具有显著效果。例如，IL-10基因在脓毒症中被显著上调，而NTCI肽能够将其表达水平降低6.5倍。IL-10是一种具有广泛生物学效应的细胞因子，它在调节免疫反应中起着重要作用。然而，过量的IL-10可能导致免疫系统的过度抑制，从而降低机体对感染的抵抗力。通过抑制IL-10的表达，NTCI肽有助于恢复免疫系统的正常功能，提高机体对感染的清除能力。

在肺部，NTCI肽同样表现出显著的调控作用。例如，IL-17F基因在脓毒症中被显著上调，而该基因编码的细胞因子与细菌和真菌感染密切相关。通过抑制IL-17F的表达，NTCI肽能够减少其对免疫反应的负面影响，从而增强抗菌免疫力。此外，研究还发现，NTCI肽能够显著降低CTLA4基因的表达。CTLA4是一种重要的免疫检查点分子，其过度表达可能导致免疫系统的功能抑制。通过下调CTLA4的表达，NTCI肽有助于恢复免疫系统的活性，提高机体对抗感染的能力。

在这些研究中，NTCI肽的作用不仅局限于局部器官，还可能通过调节全身的免疫反应来改善脓毒症的预后。例如，研究人员发现，NTCI肽能够显著改善脓毒症小鼠的体温调节功能，使其核心体温从32°C恢复至正常水平。体温的异常下降通常是脓毒症严重程度的一个重要指标，与高死亡率相关。因此，NTCI肽通过恢复体温，可能有助于减少脓毒症的严重程度，提高患者的生存率。

研究团队还通过基因组测序技术，深入分析了NTCI肽对IEI基因表达的影响。结果显示，NTCI肽能够显著改变IEI基因的表达模式，使其在脾脏和肺部的表达水平发生不同程度的上调或下调。例如，在脾脏中，有40个IEI基因的表达被上调，而62个基因的表达被下调；在肺部，12个IEI基因的表达被上调，而82个基因的表达被下调。这些基因的调控可能涉及多种免疫反应通路，包括炎症反应、细胞因子信号传导和代谢调节等。通过重新编程这些基因的表达，NTCI肽能够增强机体的抗菌免疫力，同时抑制过度的炎症反应，从而改善脓毒症的临床预后。

研究的最终结果显示，与单纯使用抗生素相比，NTCI肽与抗生素联合使用时，小鼠的生存率从44%显著提高至80%。这一结果表明，NTCI肽作为一种新的治疗手段，可能在脓毒症的治疗中发挥重要作用。此外，NTCI肽还能够显著减少细菌在脾脏中的扩散，提高细菌清除率，从而降低脓毒症的发生风险。这些发现为未来的临床研究和治疗策略提供了重要的理论依据和实验支持。

总之，这项研究揭示了NTCI肽在脓毒症治疗中的潜在应用价值。通过调控核运输检查点，NTCI肽能够有效抑制炎症介质的产生，增强抗菌免疫力，并改善患者的生存率。这一发现不仅为免疫功能受损的患者提供了新的治疗希望，也为脓毒症的治疗开辟了新的研究方向。未来的研究将进一步探索NTCI肽在不同病原体感染中的应用潜力，以及其在临床中的实际效果。