综述：中药通过多组分多靶点机制缓解实验性慢性脑低灌注损伤

本综述系统回顾了近5年中药（TCM）防治慢性脑低灌注（CCH）损伤的研究进展，涵盖11种复方、8种草药提取物及21种纯化合物。文章深入阐述了其通过维持血脑屏障（BBB）完整性、调节小胶质细胞M1/M2表型、清除活性氧（ROS）、抑制细胞凋亡/铁死亡/焦亡、以及调控Toll、NF-κB、MAPK、PPARγ、Nrf2等多条信号通路，从而改善认知功能障碍的多靶点整合作用机制，为血管性认知障碍（VCID）的治疗提供了重要的药理学依据。

　　

1 引言

慢性脑低灌注（CCH）是导致血管性认知障碍（VCID）从轻度认知损害逐步进展至血管性痴呆（VaD）的主要原因。其病理特征包括脑血流量（CBF）降低、血脑屏障（BBB）功能障碍、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、白质损伤以及Aβ沉积等。与产生急性脑梗死的中动脉闭塞（MCAO）模型不同，双侧颈总动脉闭塞（2VO）、双侧颈总动脉狭窄（BCAS）和单侧颈总动脉闭塞（UCCAO）等CCH动物模型更能模拟临床慢性缺血性认知损害的病理过程。中药（TCM）在防治脑血管疾病方面历史悠久，其独特的复方配伍（君臣佐使）体现了多组分、多靶点的整体调节优势。本文旨在综述近5年来TCM（包括复方、提取物及纯化合物）在CCH实验模型中的保护作用及其机制研究进展。

2 TCM复方对CCH动物模型的保护作用

复方是TCM临床应用的核心形式。本章汇总了11种TCM复方的最新研究。

2.1 补气活血通脑方（BQHXTN）

源于二陈汤和补阳还五汤，BQHXTN能改善2VO大鼠认知功能，减轻神经元丢失，并通过抑制IL-1β、TNF-α、cleaved caspase-3和iNOS，激活PI3K/AKT和LXRα/CYP7A1信号通路发挥抗炎作用。

2.2 川蛭通络胶囊（CZTL）

由水蛭、川芎、黄芪、丹参组成，CZTL可上调BCAS小鼠脑内胆碱乙酰转移酶（ChAT）和α7nAChR表达，并抑制NF-κB信号通路，改善认知和微循环。

2.3 补肾益智方（BSYZ）

由蛇床子、人参、何首乌等6味药组成，BSYZ能减轻渐进性2VO大鼠认知损害，减少Aβ斑块形成，并减轻海马区氧化应激。

2.4 佛手散（FSS）

由当归和川芎组成，FSS通过调控NRF2/HO-1通路减轻UCCAO小鼠氧化应激，并降低铁死亡标志物SLC7A11、GPX4、ROX和4HNE的表达。

2.5 舒脑心滴丸（SNX）

由川芎和当归组成，SNX改善2VO大鼠认知功能并恢复肠道菌群和血清代谢物平衡，其作用依赖于肠道菌群-肠-脑轴。

2.6 改良薯蓣丸（MDP）

由山药、地黄、当归等14味药组成，MDP通过Ang/Tie信号通路促进2VO大鼠海马区血管新生和微循环重塑。

2.7 心舒宝片（XSB）

由丹参、白芍、刺五加等组成，XSB通过改善CBF、减少白质病变、抑制胶质细胞活化、减轻神经炎症和促进神经发生来保护BCAS小鼠，NF-κB通路是其核心作用靶点。

2.8 党参汤

主要由党参和银杏叶提取物组成，能改善CCH大鼠脑损伤和学习记忆能力，可能与减少趋化因子、缺氧诱导因子和神经炎症介质有关。

2.9 加味孔圣枕中丹（JKZP）

在古方基础上加味，JKZP通过激活S100A10/tPA通路，调节pro-BDNF/mBDNF比值，改善渐进性2VO大鼠海马神经元突触可塑性。

2.10 桃红四物汤（TSD）

TSD能改善2VO大鼠认知功能，减轻海马CA1区神经元损伤，其机制与减轻内质网应激（ERs）和未折叠蛋白反应（UPR）以及减少细胞凋亡有关。

2.11 豨莶通栓胶囊

该复方可改善2VO大鼠认知障碍，减轻白质病变和神经元丢失，并降低脑脊液和血浆中IL-6、TNF-α、MCP-1和IL-33等炎性因子水平。

总体而言，TCM复方通过多靶点协同作用，展现出优于单味药、提取物或纯化合物的治疗效果。

3 TCM提取物对CCH动物模型的保护作用

本章总结了8种TCM草药提取物的研究。

3.1 淫羊藿黄酮（EF）

EF能改善2VO大鼠认知功能和白质病变，抑制Lingo-1/Fyn/ROCK通路，激活BDNF/NRG1/PI3K通路，并保护突触可塑性。

3.2 黄芩水提物

黄芩提取物通过调节海马MAPK信号通路（pERK、pJNK、p-p38）和减少小胶质细胞活化，改善2VO大鼠和LPS慢性灌注大鼠的认知缺陷。

3.3 乌梅乙醇提取物

乌梅提取物通过保留髓鞘碱性蛋白表达，抑制TLR4/MyD88和p38 MAPK信号通路，减轻2VO大鼠神经炎症。

3.4 紫菀水提物（AAE）

AAE可改善2VO大鼠和东莨菪碱处理大鼠的认知缺陷，并减轻海马CA1区神经元丢失和巨胶质细胞活化。

3.5 何首乌（生品与制品）

生何首乌（RPM）与制何首乌（PPM）均能改善2VO大鼠认知功能，调节维生素B₆代谢、戊糖磷酸途径等代谢通路，功效相当但机制略有差异。

3.6 黑种草籽醇提物（NSE）

NSE及其活性成分胸腺醌（TQ）能改善2VO大鼠认知功能，降低海马丙二醛（MDA）水平和乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性。

3.7 银杏叶提取物（GBE）

GBE可抑制2VO大鼠脑内小胶质细胞和星形胶质细胞活化，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、TLR4、MyD88等炎性因子表达，并恢复基底前脑胆碱能神经元。

3.8 灵芝多糖

灵芝多糖能增加渐进性2VO小鼠CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性T细胞，提高IL-10和TGF-β1水平，改善认知障碍和代谢异常。

4 TCM纯化合物对CCH动物模型的保护作用

纯化合物结构明确，有助于阐明作用机制。本章综述了21种TCM单体成分。

4.1 多酚类化合物

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  白藜芦醇（RSV）：改善BCAS小鼠认知功能，保护基底前脑胆碱能神经元，但不增加CBF。
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  丹酚酸A（SalA）与丹酚酸B（SalB）：SalA通过调节Drd2/Cryab通路抑制NF-κB活化；SalB通过恢复海马IGF-1/Akt通路发挥保护作用。
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  和厚朴酚：促进少突胶质前体细胞（OPCs）分化为成熟少突胶质细胞，改善BCAS小鼠髓鞘损伤，可能与激活p-Akt和p-mTOR有关。
  4.2 黄酮类化合物
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  淫羊藿苷（ICA）：通过下调BACE1、上调ADAM10和胰岛素降解酶（IDE）减少Aβ生成和聚集，并减轻氧化应激和胆碱能系统损伤。
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  淫羊藿次苷II（ICS II）：ICA的主要代谢物，能减少Aβ积累，激活BDNF/TrkB、p-Akt/Akt、p-CREB以及PPAR-α/γ通路，并促进神经元轴突再生（增加GAP-43、MAP-2，降低Nogo-A）。
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  荭草苷（Vitexin）：通过下调NLRP3、caspase-1、IL-1β等，并上调Epac1/Rap1/p-ERK1/2通路，减轻2VO大鼠神经炎症和认知衰退。
  4.3 生物碱类化合物
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  小檗碱（BBR）：减轻2VO大鼠海马和皮层神经元损伤和凋亡，其机制与抗氧化（降低MDA，提高SOD、CAT）、抑制caspase-3、激活Nrf2/p-ERK通路以及保护BBB有关。
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  甜菜碱（Betaine）：改善2VO大鼠认知和突触功能，上调PSD93、PSD95、MAP2等突触后蛋白，并发挥抗氧化作用（提高SOD、GSH，降低ROS、MDA）。
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  氢溴酸山莨菪碱（AH）：调节胆碱能系统和5-HT，通过增加Bcl2、p-Akt、p-GSK-3β，降低Bax，减少2VO大鼠神经元凋亡。
  4.4 苷类化合物
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  红景天苷（Salidroside）：改善2VO和BCAS模型认知功能，促进小胶质细胞向M2表型极化，并通过激活Notch信号通路（Notch1, Hes1, Hes5, ITGB1）促进血管新生和保护BBB完整性。
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  天麻素（Gastrodin）及其苷元：减少2VO大鼠脑内Aβ和p-Tau积累，改善脑能量代谢（糖酵解、TCA循环、磷酸戊糖途径），并保护HT-22细胞线粒体功能。
  4.5 环烯醚萜苷类化合物
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  哈巴俄苷（Harpagoside）：通过增强Akt活性、抑制GSK-3β活性，改善2VO大鼠认知功能和神经元丢失。
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  栀子苷（Geniposide）：通过下调iNOS和NF-κB表达，抑制TNF-α、IL-6释放，减轻2VO大鼠神经炎症。
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  栀子苷衍生物GJ-4：激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，提高SOD、GSH，降低ROS和caspase-3，改善BCAS小鼠认知功能、CBF和白质病变。
  4.6 萜类及三萜皂苷类化合物
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  穿心莲内酯（Andrographolide）：抑制星形胶质细胞活化，降低TNF-α、IL-1β、caspase-3，并上调BDNF/TrkB通路，同时逆转p-PTEN升高和p-Akt降低。
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  绞股蓝皂苷（GP）：改善2VO大鼠认知功能和轴突损伤，降低氧化应激标志物4-HNE、8-OHdG和星形胶质细胞活化，提高SOD，降低MDA。
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  人参皂苷Rd（Ginsenoside Rd）：通过表观遗传调控（增加p300/CBP，降低HDAC2）上调BDNF表达，促进BCAS小鼠神经元存活。
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  拟人参皂苷-F11（PF11）：改善渐进性2VO大鼠白质损伤，防止成熟少突胶质细胞死亡，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化，其机制与调节mTOR/ULK1/P70S6K通路、改善自噬有关。
  4.7 其他化合物
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  藁本内酯（Ligustilide）：通过激活SIRT1，下调IRE1α/XBP1/CHOP通路，减轻2VO大鼠内质网应激和氧化应激，改善认知功能和神经元、树突完整性。
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  欧前胡素（Imperatorin）：通过上调Bcl-2、下调Bax和caspase-3抑制细胞凋亡，并改善突触超微结构（增加PSD厚度）和PSD-95表达，保护2VO大鼠认知功能。

5 讨论

5.1 CCH模型与急性MCAO模型的区别：CCH模型（如2VO、BCAS）以慢性认知功能障碍和白质病变为主要特征，治疗窗口期长（数周至数月），而MCAO模型以急性脑梗死和高死亡率为特征，两者病理机制和治疗策略存在差异。

5.2 认知改善是CCH模型的主要评价指标：Morris水迷宫（MWM）是评估CCH认知功能最常用的行为学测试（88%的研究使用）。

5.3 CCH与MCAO的组织病理学差异：CCH模型重点关注神经元丢失、白质损伤、突触和线粒体超微结构改变，而MCAO模型则以TTC染色显示的梗死面积为金标准。

5.4 CBF改善的差异：部分TCM（如BQHXTN、XSB、GJ-4）能改善CCH模型的CBF，但有些化合物（如白藜芦醇、和厚朴酚）的保护作用不依赖于CBF的改善，维持BBB完整性是更重要的机制。

5.5 抗氧化应激是主要保护机制之一：TCM可通过减轻内质网应激（如TSD、藁本内酯）和线粒体功能障碍（如BSYZ、XSB）来对抗CCH引起的氧化损伤。

5.6 抗神经炎症是主要保护机制之一：抑制小胶质细胞/星形胶质细胞过度活化、减少ROS和炎性因子释放是TCM保护CCH的核心机制（64%的研究涉及）。这有助于维持突触可塑性、髓鞘完整性，并减少Aβ和p-Tau异常沉积。

5.7 促进神经再生是新兴保护机制：部分TCM（如XSB、ICS II、Salidroside、MDP、PF11）显示出促进神经发生、轴突再生、血管新生和少突胶质细胞成熟的能力，为CCH的修复治疗提供了新视角。

5.8 先进技术阐明TCM作用机制：RNA-Seq、代谢组学、16S rRNA测序、网络药理学等组学技术，结合OGD/R、H₂O₂损伤等体外模型，深入揭示了TCM多组分、多靶点的作用网络。神经递质调节（如胆碱能系统）也是其作用机制之一。

5.9 信号通路：TCM的保护作用涉及对Nrf2/ARE、NF-κB、BDNF/CREB等核心信号通路的协同调控。MAPK、BDNF/TrkB、SIRT1/IRE1α/XBP1/CHOP、PTEN/mTOR/Akt等通路也频繁被涉及，构成了复杂的调控网络。

6 局限性与未来展望

目前关于TCM治疗CCH的临床疗效和安全性报道仍有限，亟需高质量的临床试验验证。TCM纯化合物广泛存在于植物界，其多组分在复方中协同作用（“组合药物疗法”）以增强疗效、降低毒性的策略是未来的研究方向。

7 结论

TCM（包括复方、提取物和纯化合物）对CCH模型具有明确的治疗作用。其保护机制涉及增加脑血流、维持血脑屏障、减轻内质网应激和线粒体功能障碍、调节胆碱能系统、促进神经再生、减少白质损伤、维持突触和髓鞘、抑制小胶质细胞、清除活性氧、抗神经炎症、减少Aβ和Tau沉积等多个方面，并通过调控MAPK、BDNF/TrkB、PTEN、mTOR/Akt、Nrf2等多条信号通路，充分体现了TCM多组分、多靶点的整合作用特点，为防治血管性认知障碍提供了重要的理论和实验依据。