利用栖息地成像技术和肿瘤周围放射组学预测非小细胞肺癌脑转移患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的颅内反应：一项多中心研究

《Frontiers in Oncology》：Prediction of intracranial response to PD-1/PD-L1 inhibitors therapy in brain metastases originating from non-small cell lung cancer using habitat imaging and peritumoral radiomics: a multicenter study

非小细胞肺癌脑转移患者PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测研究构建了融合habitat（肿瘤微环境）和peritumoral（周围肿瘤）区域的放射学框架，通过K-means聚类划分肿瘤亚区域，评估1-3mm周围区域特征，结合临床数据构建多模态模型，验证其在训练、内效验及外部测试队列中AUC达0.898-0.900，并显著提升临床决策价值。

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，脑转移（BM）是晚期疾病的一种常见并发症，严重影响患者的生存率和生活质量。近年来，针对NSCLC-BM患者的免疫治疗，特别是程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂的应用，已成为治疗的重要手段。然而，这类药物在脑内的治疗效果存在显著的个体差异，这使得如何准确预测其疗效成为临床上亟需解决的问题。传统上，PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）被用作预测免疫治疗效果的生物标志物，但这些指标在脑转移病变中的可靠性受限于肿瘤组织取样的困难和病变空间异质性。因此，开发一种非侵入性的预测方法，以更全面地评估PD-1/PD-L1抑制剂在脑转移患者中的治疗效果，成为神经肿瘤学领域的重要研究方向。

为了应对这一挑战，本研究提出了一种基于“栖息地”影像学和周围肿瘤区域（peritumoral）放射组学的综合预测框架。该框架旨在通过整合肿瘤内部和周围区域的影像信息，更准确地识别可能对免疫治疗产生良好反应的患者。通过多中心回顾性研究，研究人员对378名接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC-BM患者进行了分析，并将他们分为训练组（n=146）、内部验证组（n=63）和两个外部测试组（测试组1：n=57；测试组2：n=112）。研究采用了多种机器学习方法，包括逻辑回归、XGBoost、随机森林等，以确定最具预测价值的临床特征和影像学特征。

研究的核心在于对肿瘤内部和周围区域的分层分析。通过K-means聚类方法，研究人员将肿瘤划分为多个具有不同病理特征的“栖息地”（habitats），并进一步评估了不同距离范围的肿瘤周围区域（1mm、2mm、3mm）对预测模型性能的影响。结果显示，基于栖息地的XGBoost模型在所有组别中均表现出卓越的预测能力，其AUC值分别为0.900（训练组）、0.886（内部验证组）、0.820（测试组1）和0.804（测试组2）。此外，对于周围区域的分析，1mm范围的随机森林模型在所有组别中均优于其他区域配置，这表明在较小的周围区域中提取的特征对于预测疗效具有更高的价值。

为了进一步提升模型的预测能力，研究还整合了栖息地特征、1mm周围区域特征以及重要的临床变量，构建了一个多模态的综合模型。该模型在训练组中达到了0.898的AUC值，在内部验证组中为0.894，在测试组1中为0.837，在测试组2中为0.814。这些结果表明，综合模型在所有组别中均表现出良好的区分能力和校准效果，且其临床应用价值显著。此外，研究还通过校准曲线、决策曲线分析（DCA）等方法评估了模型的临床适用性，结果显示综合模型在不同阈值概率下均能提供更高的净临床收益。

研究中的关键发现之一是，栖息地模型的预测性能优于传统的单一区域模型，这主要归因于其能够捕捉肿瘤内部的异质性。通过分析不同聚类数目的效果，研究确定了最优的聚类数目为3，这使得模型能够更准确地反映肿瘤的病理特征。此外，SHAP分析揭示了某些特征对模型预测能力的显著贡献，如基于小波变换的纹理特征（wavelet_glszm_ZoneEntropy_H1）和H1亚区的特征，这些特征可能与肿瘤的坏死区域、免疫细胞浸润的异质性有关，从而影响免疫治疗的反应。研究还发现，H1亚区在模型预测中具有更高的重要性，这提示该区域可能具有独特的生物学特性，例如高细胞密度、血管异常或免疫排斥等，这些特性可能对药物递送和免疫细胞迁移产生影响。

此外，研究强调了肿瘤周围区域在免疫治疗预测中的作用。通过评估不同距离范围的肿瘤边缘，研究人员发现1mm范围内的周围区域特征在预测疗效方面表现最佳。这一发现与现有研究一致，即肿瘤周围区域可能包含重要的免疫微环境信息，如细胞毒性T细胞或三级淋巴结构，这些结构在免疫治疗反应中起着关键作用。因此，将肿瘤内部和周围区域的信息结合起来，有助于更全面地理解肿瘤微环境，并提高预测模型的准确性。

研究的局限性也值得关注。首先，该研究采用的是回顾性分析，可能存在选择偏差。其次，影像学分析主要集中在患者的主导病变上，未能全面评估多发脑转移病变的异质性。因此，未来的研究可能需要采用更全面的多病灶分析策略，以更好地捕捉不同病灶之间的差异。此外，尽管本研究基于影像学特征构建了预测模型，但尚未与组织病理学或分子生物学数据进行直接对比，这限制了模型的解释力和临床验证的深度。因此，进一步的前瞻性研究将有助于验证该模型的临床适用性和推广价值。

总的来说，本研究通过整合栖息地影像学和周围区域特征，构建了一个具有高预测准确性和临床实用性的模型，为NSCLC-BM患者的免疫治疗决策提供了新的工具。该模型不仅能够帮助临床医生更精准地识别可能对PD-1/PD-L1抑制剂产生良好反应的患者，还能减少无效治疗和免疫相关不良反应的发生。随着影像组学技术的不断发展和临床数据的进一步积累，未来有望实现更个性化的治疗方案，提高NSCLC-BM患者的生存率和生活质量。