与SACS相关的神经病变中的移码突变和拷贝数变异

《Neurology Genetics》：Frameshift and Copy Number Variants in SACS-Related Neuropathy

日本病例队列中SACS基因变异分析显示，10例周围神经病变/Charcot-Marie-Tooth病患者存在biallelic或复合杂合SACS变异，包括9例frameshift、3例missense及2例nonsense变异，2例全基因删除。临床特征涵盖运动感觉神经病变、锥体束征（6例）、小脑萎缩（8例）及认知障碍（4例），神经传导提示以脱髓鞘为主伴轴索损伤。研究强调需结合CNV分析进行SACS相关疾病诊断。

　　在遗传医学领域，科学家们一直在探索导致遗传性周围神经病变（Inherited Peripheral Neuropathies, IPN）和查科-马里-图霍夫病（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）的基因变异。其中，SACS基因的双等位变异被认为是导致一种名为查勒沃克斯-萨格奈地区性痉挛性共济失调（Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay, ARSACS）的神经退行性疾病的主要原因。ARSACS的典型症状包括进行性小脑共济失调、肌张力增高以及周围神经病变。尽管该疾病最初被描述为加拿大魁北克地区的一种地方性病症，但如今已在全球范围内被发现，并且表现出不同的临床表现，如晚发型痉挛性共济失调和智力障碍等。为了更全面地了解SACS基因在IPN/CMT疾病中的作用，研究人员对日本的病例进行了系统性的分析，试图揭示该基因变异的遗传和临床多样性。

研究团队通过对3,353名临床疑似患有IPN或CMT疾病的日本患者进行了靶向基因面板测序，随后对未确诊的病例进行了全外显子组测序（Whole-Exome Sequencing, WES）。这一过程首先排除了PMP22基因的重复或缺失，因为这些是CMT疾病中最常见的遗传变异之一。通过这种方法，研究人员在10名患者中发现了SACS基因的双等位或可能的复合杂合变异，其中9例被确认为致病性或很可能致病的变异（占总病例的0.268%）。这些变异包括移码变异（n=9）、错义变异（n=3）和无义变异（n=2），此外还有2例通过拷贝数变异（Copy Number Variation, CNV）分析确认的SACS基因完全缺失。疾病发病年龄跨度较大，从1岁到49岁不等，且所有患者均表现出运动和感觉性神经病变，其中6例出现了锥体束征，如巴宾斯基征阳性、肌张力增高和踝阵挛。8例患者有小脑共济失调或萎缩的记录，4例表现出认知功能障碍，1例出现了体位性低血压。

在临床表现方面，这些患者普遍表现出一种以长度依赖性、感觉为主导的多发性神经病变，其特征是神经传导速度减慢。这种现象与早期研究中观察到的魁北克患者以及后续的报告相一致。然而，值得注意的是，5名患者并没有报告感觉异常，这可能是因为大直径神经纤维的受累更为显著。自主神经功能障碍在这些患者中也有所见，如尿便障碍和体位性低血压，这些症状通常在疾病持续时间较长的患者中更为常见。此外，6名患者通过脑部MRI检测出小脑萎缩，其中4名患者表现出以小脑蚓部为主的萎缩，而另外两名患者虽然存在小脑萎缩，但并未表现出相应的临床症状。这表明，尽管小脑萎缩是SACS基因相关疾病的一个显著影像学特征，但其临床表现可能因个体差异而有所不同。

研究还揭示了SACS基因变异在不同患者群体中的分布情况。在10例确诊的病例中，有5例变异在基因组数据库中已有记录，而另外1例则在jMorp数据库中被发现。这些变异的频率极低，表明SACS基因相关疾病在人群中较为罕见。然而，研究中还发现了两个可能的复合杂合变异，即在P2和P9中，虽然无法进行基因相位分析，但这些变异被归类为可能的复合杂合，进一步增加了疾病的遗传多样性。此外，P3的病例中，通过WES深度分析检测出了一种异质性七基因缺失，涵盖了整个SACS基因及其邻近的SGCG和MIPEP基因，尽管这些基因与肢带型肌营养不良和复合氧化磷酸化缺陷有关，但没有发现这些基因的其他致病性变异，因此该病例可能为携带者。这表明，尽管SACS基因是疾病的主要原因，但其邻近基因的缺失也可能在某些情况下起到一定的作用。

值得注意的是，虽然错义变异在HGMD数据库中最为常见，但在本研究的病例中仅占3例。相比之下，移码变异在7例中被发现，且均被归类为致病性或很可能致病的变异。这表明，日本人群中的SACS基因相关疾病可能具有不同的遗传模式，与魁北克地区的病例有所不同。此外，本研究中发现的SACS基因完全缺失病例，可能未被充分认识到。因此，研究人员建议在遗传诊断流程中纳入CNV分析，以更全面地识别这些变异。

从影像学角度来看，研究中的患者表现出多样的神经影像学特征。除了小脑萎缩外，还发现了一些其他异常，如脑桥低信号、薄的胼胝体和丘脑高信号。这些发现进一步强调了SACS基因相关疾病的多系统受累特性。例如，P1的病例中，不仅有小脑萎缩，还表现出脑桥低信号、肥大的脑桥和脑桥区的血流减少，这些影像学特征支持了小脑网络功能障碍的假设。这些发现表明，SACS基因相关疾病可能涉及多种神经系统结构，而不仅仅是周围神经。

在神经生理学方面，9名患者表现出典型的运动和感觉性多发性神经病变，其特征是神经传导速度减慢。然而，5名患者没有表现出疼痛感知的异常，这与魁北克地区的原始病例以及后续的报道相一致。这种现象可能与大直径神经纤维的受累有关，而小直径神经纤维的受累可能更为显著。此外，P3的病例中表现出显著的体位性低血压，这进一步扩展了SACS基因相关疾病的临床表现范围。

本研究的发现不仅有助于更深入地理解SACS基因相关疾病在不同人群中的表现，还为临床诊断提供了新的视角。尽管锥体束征的存在并不一定意味着需要进行SACS基因检测，但结合周围神经病变和神经传导速度减慢的患者，特别是当其伴有脑桥异常时，应考虑进行SACS基因分析。此外，由于CNV在2例中被检测到，这提示在遗传筛查中，除了传统的序列分析外，还需要纳入CNV分析，以更全面地识别所有可能的致病性变异。

总之，这项研究揭示了SACS基因在IPN/CMT疾病中的重要性，并强调了在遗传诊断中纳入CNV分析的必要性。研究不仅发现了多种类型的SACS基因变异，还展示了其在不同患者群体中的分布特点。此外，研究还强调了SACS基因相关疾病的临床和影像学多样性，以及其在不同年龄段的发病情况。这些发现对于提高对SACS基因相关疾病的诊断率和理解其遗传机制具有重要意义。未来的研究应进一步探讨这些变异的分子机制，以及它们如何影响疾病的临床表现和预后。