tRNA衍生的片段tRF-22通过抑制食管鳞状细胞癌中的HnRNPAB泛素化来促进免疫抑制作用

《Advanced Science》：tRNA-Derived Fragment tRF-22 Promotes Immunosuppression by Inhibiting HnRNPAB Ubiquitination in Esophageal Squamous Cell Carcinoma

研究揭示tRF-22通过结合hnRNPAB抑制其泛素化，稳定蛋白并激活TGFβ2，促进PMN-MDSCs浸润，削弱CD8+ T细胞功能，形成免疫抑制微环境，导致ESCC免疫治疗抵抗。联合靶向tRF-22和TGFβ2可增强PD-1抑制剂疗效，为克服ESCC免疫治疗耐药提供新策略。

　　近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症治疗中展现出显著的临床疗效，其原理在于通过逆转肿瘤浸润淋巴细胞的耗竭状态，重新激活机体免疫系统以攻击肿瘤细胞。然而，尽管ICB在许多癌症类型中取得了成功，但在某些肿瘤，如食管鳞状细胞癌（ESCC）中，其疗效仍受到限制。ESCC是一种高度致命的癌症类型，尤其在东亚地区，其发病率和死亡率居高不下。因此，深入研究ESCC肿瘤微环境（TME）中抑制免疫反应的机制，对于提高免疫治疗效果具有重要意义。

本研究发现，一种源自tRNA的非编码小RNA片段——tRF-22，在ESCC患者的预后中起着关键作用。tRF-22通过促进中性粒细胞来源的髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）的浸润，并抑制CD8+ T细胞的活性，从而构建了一个免疫抑制的微环境。进一步的分子机制研究表明，tRF-22能够与hnRNPAB蛋白的Lys91位点结合，阻止TRIM25对hnRNPAB的泛素化修饰，进而稳定hnRNPAB蛋白，激活TGFβ2的转录。积累的TGFβ2则促进PMN-MDSCs的生成，从而推动免疫抑制，使肿瘤得以逃避免疫系统的攻击。研究还发现，tRF-22表达水平与ESCC患者的不良预后密切相关，表明其可能是免疫治疗反应的一个重要预测因子。

为了验证这一发现，研究团队通过多种实验手段，包括单细胞RNA测序、流式细胞术、免疫组化（mIHC）和体内实验，进一步明确了tRF-22在ESCC中的作用。实验结果显示，tRF-22的过表达显著增加了PMN-MDSCs的数量，并减少了CD8+ T细胞的浸润，从而促进了肿瘤的生长。相反，tRF-22的沉默或结合TGFβ信号通路阻断的抗PD-1治疗显著改善了免疫反应，抑制了肿瘤的生长。这些发现不仅揭示了tRF-22在ESCC进展中的作用机制，还提示通过靶向tRF-22或TGFβ2可能成为提高ESCC免疫治疗效果的新策略。

值得注意的是，尽管ESCC在男性中发病率较高，但tRF-22的表达在不同性别之间没有显著差异。这一结果表明，tRF-22对免疫微环境的影响可能具有性别中立的特性。此外，研究还发现，tRF-22在多种癌症类型中的表达具有显著的异质性，其作用机制可能因肿瘤类型而异。例如，在胃癌和膀胱癌中，tRF-22的表达水平显著升高，但与患者的生存率无显著相关，而在胆管癌中，其表达与患者生存率呈正相关。这表明，tRF-22在不同癌症中的功能可能具有多样性，需要进一步研究其在不同肿瘤微环境中的具体作用。

本研究通过系统的实验设计和数据分析，揭示了tRF-22在ESCC中通过hnRNPAB和TGFβ2介导的PMN-MDSCs积累，从而形成免疫抑制微环境的机制。这一发现为ESCC的免疫治疗提供了新的靶点，同时也为其他癌症类型的治疗策略提供了潜在的参考。通过结合tRF-22和TGFβ2的靶向治疗，可能显著提高免疫检查点阻断疗法的疗效，从而改善ESCC患者的预后。

此外，研究还强调了tRF-22作为潜在生物标志物的临床应用价值。通过对患者血清和肿瘤组织的tRF-22表达水平进行分析，发现其在疾病进展（如肺转移或胸膜积液）的患者中显著升高，而在无进展的患者中则较低。这表明tRF-22可能作为评估免疫治疗效果的指标，有助于识别对免疫治疗反应较差的患者群体，并为个体化治疗提供依据。

综上所述，本研究不仅揭示了tRF-22在ESCC免疫抑制微环境形成中的关键作用，还提出了靶向tRF-22或TGFβ2作为改善免疫治疗效果的策略。这些发现为ESCC的免疫治疗提供了新的思路，并可能推动相关治疗手段的开发与优化。未来的研究应进一步探索tRF-22在不同癌症类型中的功能差异，以及其与其他免疫调节因子的相互作用，从而为更广泛的癌症治疗提供理论支持和实践指导。