mTOR阻断可以防止蛋白质尿的进展，但在肥胖的Dahl盐敏感大鼠青春期前会引发高血糖

《EXPERIMENTAL PHYSIOLOGY》：mTOR blockade prevents progressive proteinuria but induces hyperglycaemia in obese Dahl salt-sensitive rats before puberty

肥胖相关肾脏损伤中mTOR抑制剂的早期干预作用及机制研究。通过观察SS-LepR突变大鼠接受rapamycin治疗后，发现其能有效降低胰岛素水平，抑制肾SGLT2表达，减少蛋白尿和肾损伤，同时促进抗炎因子IL-4和IL-10表达。研究证实mTORC1激活与肥胖前期的肾损伤密切相关，rapamycin通过代谢和免疫双重机制发挥保护作用。

　　在当今社会，儿童肥胖已成为一个日益严重的公共卫生问题，尤其是在美国，这一现象正在迅速蔓延。肥胖不仅影响个体的代谢状态，还可能引发一系列并发症，其中肾脏疾病尤为值得关注。尽管已有大量研究关注成人的肥胖相关肾病，但针对儿童群体的研究仍然相对较少。因此，了解肥胖如何在儿童早期阶段影响肾脏健康，以及探索可能的干预手段，对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。

研究发现，儿童肥胖与微白蛋白尿、高胰岛素血症和肾损伤风险增加密切相关。这些早期迹象表明，肥胖可能在没有高血压和糖尿病的情况下就已经对肾脏造成损害。然而，目前尚不清楚这些损伤背后的机制。为此，科学家们开始关注mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）在这一过程中的作用。mTOR是细胞生长和增殖的关键调节因子，其激活已被证明与多种肾脏疾病的发展有关，包括肾纤维化、急性肾损伤和肾小球损伤。因此，探讨通过阻断mTOR信号通路来干预儿童肥胖引起的肾损伤，成为当前研究的一个热点。

本研究中，研究人员利用了一种特殊的小鼠模型——Dahl盐敏感（SS）大鼠和SS leptin受体突变（SS^LepR mutant）大鼠，以模拟儿童肥胖与肾损伤的关系。这些大鼠在发育过程中表现出明显的肾损伤迹象，包括肾小球和肾小管的损伤以及蛋白尿的增加。通过使用雷帕霉素，一种mTORC1（mTOR复合物1）的抑制剂，研究人员评估了其对这些肾损伤的潜在影响。

实验结果显示，SS^LepR mutant大鼠在治疗前就表现出较高的体重和胰岛素水平，这表明它们在代谢方面存在一定的异常。在给予雷帕霉素后，这些大鼠的体重显著下降，同时胰岛素水平也明显降低，这表明mTOR信号通路在调节体重和胰岛素分泌方面可能起到关键作用。此外，雷帕霉素的治疗还显著减少了蛋白尿，并改善了肾小球和肾小管的损伤状况，这提示mTORC1的抑制可能有助于预防或减缓肥胖相关的肾病发展。

值得注意的是，雷帕霉素的治疗虽然降低了胰岛素水平，但同时也导致了SS^LepR mutant大鼠的血糖水平显著升高。这一现象似乎与传统的治疗策略不同，即通常认为控制血糖是预防肾损伤的关键。然而，研究者发现，即使在没有高血糖的情况下，高胰岛素血症本身也可能通过激活mTORC1和增加SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）的表达，导致肾小球滤过率（GFR）升高，从而引发肾损伤。因此，雷帕霉素的保护作用可能不仅仅来源于血糖的降低，而是通过调节胰岛素和SGLT2的活动，从而减少肾小球的过度滤过和相关损伤。

进一步的实验分析显示，SS^LepR mutant大鼠的肾脏中SGLT2的表达显著高于SS大鼠。这种表达的增加可能与胰岛素水平的升高有关，而雷帕霉素的治疗则有效降低了SGLT2的表达水平。这表明，SGLT2的调控可能是一个重要的治疗靶点。此外，研究还发现，雷帕霉素的治疗增加了肾脏中抗炎细胞因子IL-4和IL-10的表达，这些细胞因子在减轻炎症反应和促进组织修复方面具有重要作用。因此，雷帕霉素不仅通过减少肾小球滤过率来改善肾功能，还可能通过其抗炎特性来减轻肾脏损伤。

从临床角度来看，这些发现具有重要的意义。儿童肥胖引起的肾损伤往往在没有明显糖尿病或高血压的情况下发生，因此，传统的以控制血压和血糖为目标的治疗方法可能不足以有效预防。而mTORC1的抑制可能为早期干预提供新的思路。雷帕霉素作为一种免疫抑制剂，其在减少肾损伤方面的效果表明，针对mTORC1的治疗策略可能在儿童肥胖相关的肾病中具有潜在的临床应用价值。然而，由于雷帕霉素可能导致血糖升高，因此在实际应用中需要结合其他抗糖化药物，以确保治疗的安全性和有效性。

研究还指出，雷帕霉素对不同体重状态的大鼠影响不同。在SS大鼠中，雷帕霉素并未显著改变其体重或胰岛素水平，而在SS^LepR mutant大鼠中，其作用更为明显。这种差异可能与大鼠的遗传背景和代谢状态有关，提示在选择治疗策略时，需要考虑个体的代谢特征和肾功能状况。此外，研究还发现，雷帕霉素对动脉血压的影响可能受到年龄和饮食盐摄入量的影响。在年轻的大鼠中，即使在高盐饮食条件下，雷帕霉素也可能不会显著升高血压，这可能与其对SGLT2的抑制作用有关。

总体而言，本研究揭示了mTORC1在儿童肥胖引起的肾损伤中的重要作用，并指出雷帕霉素可能通过抑制mTORC1、降低胰岛素水平和减少SGLT2的表达，来减轻肾损伤。这些发现不仅为理解肥胖相关肾病的机制提供了新的视角，也为开发针对儿童群体的早期干预措施提供了理论依据。未来的研究需要进一步验证这些机制，并探索更安全、有效的治疗方案，以应对儿童肥胖引发的肾脏健康问题。