肠道果糖代谢会激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）-β细胞轴，从而预防果糖摄入后的高血糖现象

果糖代谢通过肠L细胞激活GLP-1分泌增强胰岛素释放抑制血糖升高，Gipr?/?小鼠胰岛素反应正常而Gcg?/?小鼠无反应，提示GLP-1的关键作用，肥胖糖尿病小鼠中果糖分解增加与GLP-1水平正相关，支持ATP/ADP升高关闭KATP通道刺激分泌的机制。

　　

摘要

果糖的摄入会增加循环中的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素的水平，但这些激素反应对血糖控制的具体贡献尚未完全明确。我们假设肠道L细胞中的果糖代谢会触发GLP-1的分泌，进而增强胰岛素的分泌并对抗果糖引起的的高血糖。为了验证这一假设，我们系统地研究了小鼠在连续24小时自由摄入果糖后的代谢反应。无论是瘦型（NSY.B6-a/a）还是肥胖糖尿病型（NSY.B6-Ay/a）小鼠，果糖都提升了血浆中的胰岛素、GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）水平。在GIP受体缺陷小鼠（Gipr?/?）中，胰岛素反应仍然存在，但在proglucagon缺陷小鼠（Gcg?/?）中，通过药物抑制GLP-1受体后胰岛素反应被完全消除，这表明胰岛素的作用是必需的，而GIP则不是。在不同品系中，果糖引起的胰岛素反应与果糖摄入后的血糖下降相关，说明胰岛素对于抑制果糖引起的高血糖至关重要。为了探讨果糖诱导GLP-1分泌的机制，我们使用了ATP敏感钾通道缺陷小鼠（Kcnj11?/?）、GLUTag L细胞系以及对新鲜分离的肠道隐窝中¹³C标记果糖的代谢追踪方法。这些互补的研究方法支持了一种模型：果糖分解增加了L细胞内的ATP/ADP比例，关闭了K_ATP通道并刺激了GLP-1的分泌。在肥胖糖尿病小鼠中，增加的果糖分解通量和更高的ATP/ADP比例与更高的GLP-1水平相关，进一步证实了这一模型。总体而言，我们的研究结果表明，肠道中的果糖代谢驱动了GLP-1的分泌，从而增强了胰岛素的分泌，建立了肠道-胰腺轴，以对抗果糖引起的高血糖。

关键点

• 果糖的摄入会急性提升血浆中的胰岛素水平，但其背后的机制和生理意义仍不明确。
• 我们的研究表明，小鼠短期（24小时）摄入果糖会提高血液中的胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，且血浆中的胰岛素反应依赖于GLP-1。
• 我们发现，肠道L细胞中的果糖代谢通过增加ATP/ADP比例并关闭ATP敏感的K⁺（K_ATP）通道来触发GLP-1的分泌。
• 这种肠道果糖代谢-GLP-1-β细胞轴在预防果糖引起的高血糖中起着关键作用，而这一作用在肥胖糖尿病小鼠中受到削弱。
• 这些发现揭示了短期果糖摄入后之前不明确的代谢反应及其在葡萄糖稳态中的重要性。