常见药物二甲双胍的一种新型盐酸盐的分析

《CrystEngComm》：Analysis of a new hydrochloride salt of the common pharmaceutical metformin

Metformin二氢氯酸盐晶体结构显示其通过电荷辅助N-H+…Cl-氢键形成三维网络，破坏单水氯酸盐的电子离域和N-H…N氢键。红外与XRD证实新盐存在性，计算表明其晶格能更低，溶解度更高且稳定性较差，可能影响药效及加剧胃肠道副作用。

　　本研究聚焦于一种新型的盐形式——二盐酸二甲双胍（metformin dihydrochloride），其结构与已知的单盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride）的α和β晶型存在显著差异。二甲双胍是一种广泛用于治疗2型糖尿病的常用药物，其作用机制虽然已被部分阐明，但仍存在诸多未解之谜。除了治疗糖尿病外，二甲双胍还被用于改善生育率以及作为潜在的抗癌药物，这使得其在药理学研究中的重要性不断提升。然而，二甲双胍的使用也伴随着一些局限性，例如全球超过1.2亿患者中，许多人会经历不良反应，包括胃肠道不适、维生素缺乏和低血糖等。这些副作用通常与药物的高溶解度和快速释放特性有关，而解决这些问题的一个重要策略是开发缓释制剂。然而，药物的多晶型现象（polymorphism）和共晶（co-crystallisation）同样会影响其溶解度、释放速率、吸湿性和长期稳定性等关键药学性质，甚至在极端情况下导致药物召回事件，如1998年因多晶型溶解度差异引发的利托那韦（ritonavir）召回事件。因此，对药物不同晶型的深入研究不仅有助于优化其药理行为，还能提高药品的安全性和有效性。

二甲双胍的单盐酸形式通常以固体形式口服给药，其结构已知有两种晶型——α和β。这两种晶型都属于单质子化形式，其中二甲双胍的二级胺（secondary amine）处于去质子化状态，从而导致π电子的广泛离域（electron delocalisation）和相应的共振结构（resonance structures）。这种电子离域现象在已知的α和β晶型中是重要的分子间相互作用机制，同时也影响了其晶体堆积方式。然而，本研究发现了一种新的盐形式——二盐酸二甲双胍，该盐在结构上与已知的单盐酸二甲双胍有所不同，其二级胺也被质子化，从而改变了分子间的相互作用模式。这种质子化行为不仅削弱了原有的π电子离域，还导致了传统N–H?N氢键的消失，取而代之的是主导晶体结构的电荷辅助氢键（charge-assisted hydrogen bonds），即N–H⁺?Cl^?氢键。这种氢键模式的改变，使得二甲双胍二盐酸盐形成了一种三维的氢键网络，从而显著影响其物理和化学性质。

从实验角度来看，二甲双胍二盐酸盐的合成过程始于一项地方性的科学推广项目。研究人员通过将α-二甲双胍盐酸盐溶解于2 M盐酸中，并在室温下缓慢重结晶，最终获得了该盐的单晶。通过粉末X射线衍射（powder X-ray diffraction）和红外光谱（infrared spectroscopy）分析，研究人员能够将二甲双胍二盐酸盐与已知的α和β晶型区分开来。这些实验手段显示，二甲双胍二盐酸盐在红外光谱中表现出更强的N–H伸缩振动特征，特别是在2700 cm^?1附近的宽峰，这与传统胺盐的特征一致。同时，粉末X射线衍射图谱显示，该盐与α和β晶型之间的峰重叠程度极低，进一步确认了其结构的独特性。

在热分析方面，二甲双胍二盐酸盐与α-二甲双胍盐酸盐表现出不同的热稳定性。热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）的结果显示，二甲双胍二盐酸盐的分解温度约为210 °C，而α-二甲双胍盐酸盐的分解温度则在230 °C左右。这一差异表明，二甲双胍二盐酸盐的热稳定性较低，这可能与其晶体结构中氢键的类型和强度有关。此外，实验观察到二甲双胍二盐酸盐在20 °C下溶解于超纯水时，其溶解速率明显高于α-二甲双胍盐酸盐。基于这一观察，研究人员推测该盐具有更高的溶解度，这可能与其较低的晶格焓（lattice enthalpy）有关。计算结果显示，二甲双胍二盐酸盐的晶格焓低于已知的α和β晶型，这意味着其结构在热力学上不如这些晶型稳定。这种稳定性差异可能影响药物的释放行为，从而加剧胃肠道不良反应的风险。

从分子结构的角度来看，二甲双胍二盐酸盐的晶体结构呈现出与已知单盐酸晶型截然不同的特征。在单晶X射线衍射分析中，研究人员发现该盐的晶体属于单斜晶系（monoclinic system），空间群为P2₁/c。在该结构中，二甲双胍分子被双质子化，所有氮原子均参与形成三个配位键，同时与两个氯离子结合以维持电荷平衡。相比之下，α和β晶型中的二甲双胍分子仅被单质子化，其二级胺处于去质子化状态，从而形成更为复杂的π电子离域和N–H?N氢键网络。这种差异不仅体现在分子间的相互作用方式上，还影响了整个晶体的堆积模式。二甲双胍二盐酸盐的晶体结构中，分子通过电荷辅助氢键相互连接，形成了一种三维网络，而α和β晶型则以氢键链（hydrogen-bonded chains）和分子二聚体（dimerisation）的形式存在。这种结构差异可能导致不同的物理性质，如溶解度、释放速率和热稳定性。

为了进一步探讨二甲双胍二盐酸盐与其他形式的相互作用，研究人员使用了Hirschfeld表面（Hirschfeld surfaces）和指纹图谱（fingerprint plots）等工具进行分子间相互作用的分析。这些工具能够可视化分子间的接触方式，并揭示不同晶型之间的差异。结果显示，二甲双胍二盐酸盐中，氯离子与氢键供体之间的相互作用占总接触比例的30.9%，而α和β晶型中这一比例分别为14.4%和15.6%。此外，N–H相互作用在二甲双胍二盐酸盐中仅占7.2%，而在α和β晶型中则分别占16.3%和16.6%。这一结果进一步支持了二甲双胍二盐酸盐中电荷辅助氢键的主导地位，并表明其分子间相互作用模式与传统晶型存在显著差异。

在计算分析方面，研究人员利用BIOVIA Materials Studio 2022中的CASTEP模块和CrystalExplorer21软件对二甲双胍二盐酸盐与单盐酸晶型进行了比较。计算结果表明，二甲双胍二盐酸盐的晶格能（lattice energy）显著低于已知的α和β晶型。这一结果与实验观察一致，表明该盐在热力学上更不稳定，可能更容易溶解。值得注意的是，CrystalExplorer21的计算方法中，对于非中心对称结构（polar structures）需要考虑晶体电偶极矩（cell dipole）对晶格能的影响，而二甲双胍二盐酸盐属于此类结构，因此其晶格能的计算存在一定的不确定性。相比之下，CASTEP采用周期性模式计算晶格能，能够避免电偶极矩带来的误差。尽管两种方法的计算结果略有差异，但都一致支持二甲双胍二盐酸盐的溶解度高于单盐酸形式，这可能对其药代动力学（pharmacokinetics）和临床应用产生重要影响。

此外，研究还指出，二甲双胍二盐酸盐的晶体结构在储存两年后仍保持稳定，未出现新的晶型形成。这一结果表明，该盐在长期储存条件下具有一定的稳定性，但仍可能因某些外部因素（如湿度或温度变化）而受到影响。同时，实验和计算数据都支持二甲双胍二盐酸盐的溶解度是已知单盐酸形式的两倍左右，这可能意味着其在体内的释放速率更快，从而加剧胃肠道不良反应的风险。因此，识别和防止二甲双胍二盐酸盐在药用样品中的污染变得尤为重要，特别是在制药过程中可能因过量盐酸的加入而产生该盐的意外形成。

本研究的发现具有重要的药学意义。首先，二甲双胍二盐酸盐的结构和性质为药物多晶型研究提供了新的视角，特别是在探索不同质子化状态对分子间相互作用的影响方面。其次，该盐的高溶解度和低稳定性提示，其可能在某些情况下影响药物的疗效和安全性，特别是在缓释制剂的开发中需要特别注意其潜在的污染风险。最后，这项研究的开展不仅依赖于实验室条件，还涉及地方科学推广项目，强调了公众参与在推动科学研究和药物开发中的重要作用。通过结合实验与计算方法，研究人员能够更全面地理解药物的不同晶型及其对药理行为的影响，为未来的药物优化和安全性评估提供了宝贵的参考。

从药理学角度来看，二甲双胍的多晶型现象可能对药物的生物利用度（bioavailability）和药效产生深远影响。已知的α和β晶型由于其较高的稳定性，通常被用于制药行业，而二甲双胍二盐酸盐的低稳定性可能意味着其在体内更容易溶解，从而增加药物的释放速率。然而，这种快速释放特性也可能导致局部浓度升高，进而引发胃肠道不适等不良反应。因此，识别和控制该盐在药用样品中的存在，对于确保药物的安全性和有效性至关重要。此外，由于二甲双胍二盐酸盐的高溶解度，其在某些情况下可能被误认为是其他形式的二甲双胍，从而影响药物的配方设计和质量控制。

在制药行业中，药物的多晶型现象一直是一个重要的研究领域。不同的晶型可能对药物的溶解度、释放速率、稳定性和生物利用度产生显著影响。例如，二甲双胍的α和β晶型在药学性质上存在差异，这可能导致不同的临床表现。因此，对新型盐形式的研究有助于拓展药物设计的可能性，并为开发更安全、有效的制剂提供理论依据。此外，本研究中提到的二甲双胍二盐酸盐的结构特点表明，其可能在某些特定的pH条件下更稳定，这为开发新型给药形式提供了新的思路。

总体而言，这项研究不仅揭示了二甲双胍二盐酸盐的独特结构和性质，还强调了多晶型现象在药物开发中的重要性。通过实验和计算的结合，研究人员能够更深入地理解药物在不同晶型下的行为，并为未来的药物优化和安全性评估提供支持。此外，研究的开展方式也体现了科学推广在推动基础研究中的积极作用，为公众参与科学研究提供了实际案例。二甲双胍二盐酸盐的发现，可能为药物科学领域带来新的机遇，同时也提醒我们在制药过程中需要更加谨慎地控制药物的结晶条件，以避免可能的不良影响。