综述：实体瘤中嵌合抗原受体T细胞疗法的挑战与局限性：为何获批仅限于血液恶性肿瘤？

《Journal of Hematology & Oncology》：Challenges and limitations of chimeric antigen receptor T-cell therapies in solid tumors: why are approvals restricted to hematologic malignancies?

本综述系统分析了CAR-T疗法在实体瘤应用中的关键障碍与突破策略。文章指出，尽管CAR-T在血液肿瘤中取得显著成效（如靶向CD19/BCMA的7款FDA获批疗法），但其在实体瘤的临床应用仍面临肿瘤微环境（TME）免疫抑制、抗原异质性及脱靶毒性三大核心挑战。作者重点探讨了多靶点CAR、装甲CAR（分泌IL-12等细胞因子）、逻辑门控CAR等创新技术，并结合临床前模型（如多发性骨髓瘤研究）提出通过记忆T细胞优化、TME重编程等策略提升疗效，为实体瘤CAR-T疗法的未来发展提供了前瞻性视角。

　　

实体瘤CAR-T疗法的挑战与创新策略

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得了革命性进展，已有7款靶向CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）的疗法获得FDA批准。然而，该疗法在实体瘤中的应用仍面临多重障碍，包括靶抗原稀缺、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、肿瘤异质性以及脱靶毒性风险。

实体瘤与血液肿瘤的微环境差异

血液肿瘤细胞分布于骨髓、淋巴等易于免疫细胞浸润的区域，且靶抗原（如CD19）表达均匀。相比之下，实体瘤具有致密的基质屏障、免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞）浸润及代谢竞争等特点，导致CAR-T细胞浸润效率不足1%。

抗原表达的局限性与异质性

实体瘤缺乏特异性靶抗原，常见靶点如人类表皮生长因子受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）等在正常组织中亦有表达，易引发脱靶毒性。此外，抗原表达空间异质性高（如EGFRv^III在胶质母细胞瘤中仅30%阳性），导致治疗逃逸。

创新工程策略突破瓶颈

1. 1.
   多靶点CAR设计：双靶点CAR（如HER2/IL13Rα²）或串联CAR可覆盖抗原异质性肿瘤细胞。双特异性T细胞衔接器（BiTE）分泌型CAR-T能招募内源性T细胞协同杀伤。
2. 2.
   装甲CAR技术：通过工程化改造使CAR-T细胞分泌IL-12、IL-18等细胞因子，重塑TME并增强细胞毒性。临床研究显示，IL-12装甲的间皮素靶向CAR-T在胰腺癌中延长了细胞持久性。
3. 3.
   逻辑门控系统：AND门CAR需同时识别两个抗原（如HER2与EGFR）才激活，NOT门CAR通过免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）避免对健康组织的攻击。
4. 4.
   记忆T细胞优化：富含中央记忆T细胞（T_CM）或干细胞样记忆T细胞（T_SCM）的CAR-T产品具有更强持久性。多发性骨髓瘤模型中，靶向BCMA的CAR-骨髓浸润淋巴细胞（CAR-MILs）以CD8⁺ T_CM为主，表现出长期抗肿瘤活性。

局部递送与联合疗法

针对血脑屏障等生理障碍，脑室内注射B7-H3靶向CAR-T治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）可将中位生存期从11.2个月延长至19.8个月。联合放疗、溶瘤病毒或免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）可协同增强疗效。

安全性与临床转化前景

可诱导 caspase 9（iCasp9）自杀开关、mRNA瞬时表达CAR等技术能控制脱靶毒性。尽管挑战仍存，靶向CLDN18.2、GD2等抗原的CAR-T疗法在胃癌、神经母细胞瘤等实体瘤中已显示初步临床响应。随着精准基因组整合（如CRISPR-Cas9）与人工智能辅助靶点发现的发展，实体瘤CAR-T疗法有望逐步实现临床突破。