综述：SLC7A11作为铁死亡和二硫死亡的桥梁：肿瘤治疗的一个有前景的靶点

《Cell Communication and Signaling》：SLC7A11 as a bridge between ferroptosis and disulfidptosis: a promising target for tumor treatment

本综述聚焦于溶质载体家族7成员11（SLC7A11/xCT）在连接两种代谢性细胞死亡形式——铁死亡（Ferroptosis）和二硫死亡（Disulfidptosis）中的核心作用。文章系统阐述了SLC7A11的结构、功能及其在转录、表观遗传、转录后和翻译后等多层次的复杂调控机制，并详细探讨了其在肿瘤发生（如KRAS突变、p53/BAP1缺失等驱动）及治疗（如化疗耐药、免疫治疗）中的双重角色（抑制铁死亡却促进二硫死亡）。最后，作者深入讨论了这两种死亡方式的内在联系及以SLC7A11为靶点的肿瘤精准治疗策略所面临的挑战与前景，为针对特定代谢通路的癌症治疗提供了新视角。

　　

SLC7A11作为铁死亡和二硫死亡的桥梁：肿瘤治疗的一个有前景的靶点

引言

细胞死亡是生物体发育和维持稳态不可或缺的基本生理过程。近年来，研究者们鉴定出多种由细胞代谢失衡引起的调节性细胞死亡（RCD）形式，其中铁死亡和二硫死亡尤为引人注目。铁死亡的特征是细胞内活性氧（ROS）积累和铁超载导致的脂质过氧化，而二硫死亡则由细胞内过量胱氨酸积累引起的二硫应激所致。有趣的是，溶质载体家族7成员11（SLC7A11, xCT）——一个关键的胱氨酸转运蛋白，似乎是连接这两种代谢性细胞死亡的分子枢纽。它在铁死亡中扮演保护性角色，却在特定条件下（如葡萄糖饥饿）成为二硫死亡的“催化剂”。这篇综述旨在深入探讨SLC7A11如何作为桥梁连接铁死亡与二硫死亡，并评估其作为肿瘤治疗靶点的潜力。

SLC7A11概述

SLC7A11是系统X_c^–的重要组成部分，该系统是一个胱氨酸/谷氨酸逆向转运体。系统X_c^–由一个轻链亚基SLC7A11和一个重链亚基SLC3A2（CD98hc）通过细胞外共价二硫键连接而成。

SLC7A11广泛表达于脑、肝、巨噬细胞等组织细胞中。在病理状态下，尤其在多种癌症（如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胶质瘤）中高度表达。其核心功能是介导1:1的胱氨酸摄入和谷氨酸排出。高表达的SLC7A11通过调节胱氨酸代谢和谷胱甘肽（GSH）合成，维持肿瘤细胞及其相关免疫细胞的氧化还原平衡，为肿瘤生长和转移创造条件。此外，SLC7A11活性增加能促进硒酸盐还原为硒化物，并调控细胞对葡萄糖和谷氨酰胺（Gln）的代谢依赖性。

SLC7A11的调控机制

SLC7A11的表达受到多层次精密调控。

在转录水平，激活转录因子4（ATF4）和核因子E2相关因子2（NRF2）等可作为转录激活因子，而p53、ATF3等则可抑制其转录。

在表观遗传水平，组蛋白修饰如BRCA1相关蛋白1（BAP1）介导的组蛋白H2A去泛素化、组蛋白H3赖氨酸9去甲基化酶3B（KDM3B）等均能影响SLC7A11的表达。

在转录后水平，多种microRNAs（如miR-26a, miR-26b, miR-27a, miR-375）可直接靶向SLC7A11 mRNA，影响其稳定性和翻译。

在翻译后水平，SLC7A11的稳定性、定位和活性受到磷酸化、泛素化等多种修饰的调节。例如，SLC3A2作为其分子伴侣，对其稳定性至关重要；CD44变体（CD44v）可与SLC7A11相互作用，维持其在细胞膜上的定位；雷帕霉素机制靶标复合物1（mTORC1）和mTORC2分别通过促进SLC7A11的溶酶体降解和磷酸化其Ser26位点来调控其丰度和活性；泛素样修饰蛋白1（UFM1）介导的UFM化也参与调节其稳定性。

肿瘤发生中的铁死亡与二硫死亡

铁死亡

SLC7A11是铁死亡的关键调节因子。其下调会抑制胱氨酸代谢，导致细胞内GSH合成减少，进而间接抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，引起脂质过氧化物积累，最终诱发铁死亡。这个过程依赖于长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4），该酶促进多不饱和脂肪酸（PUFAs）整合到磷脂中，后者是脂质过氧化的主要底物。此外，非GSH-GPX4依赖的机制也存在，例如SLC7A11可与花生四烯酸12-脂加氧酶（ALOX12）相互作用，抑制其脂加氧酶活性，从而抑制铁死亡。最近研究还发现，硒化物可通过硫醌氧化还原酶（SQOR）依赖性机制还原辅酶Q₁₀（CoQ₁₀），抑制铁死亡。

多种肿瘤相关基因通过调节SLC7A11影响铁死亡。例如，p53可通过抑制SLC7A11转录来增强细胞对铁死亡的敏感性，这被认为是其肿瘤抑制功能的一部分。BAP1通过去泛素化组蛋白H2A，抑制SLC7A11表达，促进铁死亡和抑制肿瘤生长。相反，去泛素化酶OTUB1可通过稳定SLC7A11来抑制铁死亡并促进肿瘤生长。致癌基因KRAS能通过NRF2或与ATF4协同通过ETS-1促进SLC7A11转录，SLC7A11的缺失会显著抑制KRAS驱动的肿瘤生长。

在肿瘤免疫治疗中，SLC7A11也扮演重要角色。免疫检查点抑制剂（ICIs）激活的CD8⁺ T细胞释放干扰素-γ（IFN-γ），通过JAK-STAT1通路下调SLC7A11和SLC3A2表达，促进肿瘤细胞发生铁死亡。铁死亡细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可促进树突状细胞（DC）成熟和CD8⁺ T细胞活化。另一方面，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可通过释放转化生长因子-β（TGF-β）激活肿瘤细胞SMAD相关信号，抑制SLC7A11表达，促进铁死亡。有趣的是，铁死亡也可能通过驱动巨噬细胞向M2型极化而促进肿瘤生长。SLC7A11还参与化疗耐药，例如miR-6077通过SLC7A11介导的铁死亡通路诱导肺腺癌对顺铂耐药。

二硫死亡

SLC7A11过表达导致细胞内胱氨酸（及其他二硫化物分子）异常积聚，从而诱发二硫应激。细胞为了解毒，需要消耗NADPH将不溶的胱氨酸还原为可溶的半胱氨酸。在葡萄糖匮乏条件下，NADPH被大量消耗导致枯竭，无法有效缓解二硫应激。异常的二硫键在肌动蛋白细胞骨架蛋白中形成，导致肌动蛋白网络崩溃，引发一种新型的细胞死亡——二硫死亡。

研究表明，铁死亡、凋亡、坏死性凋亡、自噬的抑制剂均不能缓解葡萄糖饥饿下SLC7A11高表达细胞所经历的死亡，而缓解二硫应激的还原剂（如DTT）则可抑制此种死亡。机制上，细胞内二硫应激激活Rac-WRC-Arp2/3信号通路，导致肌动蛋白细胞骨架蛋白间异常二硫交联。

二硫死亡在肿瘤治疗中显示出应用潜力。具有KEAP1突变或缺失的肺癌细胞因SLC7A11介导的胱氨酸摄取上调，对葡萄糖剥夺更敏感，从而对葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂敏感。这表明针对二硫死亡的治疗可能对此类肺癌有效。预后模型分析显示，二硫死亡相关基因和长链非编码RNA（lncRNA）与癌症预后及肿瘤免疫浸润相关。肿瘤细胞大量消耗胱氨酸，使得肿瘤微环境（TME）中的CD8⁺ T细胞难以获得足够胱氨酸，这种差异提示调控TME中的胱氨酸水平可能同时影响T细胞生长和肿瘤细胞二硫死亡。

总结与展望

铁死亡和二硫死亡作为新兴的代谢性细胞死亡方式，在肿瘤发生与治疗中展现出广阔前景。SLC7A11作为连接这两种死亡形式的关键分子，通过其胱氨酸转运功能发挥着核心作用，但其效应如同一把双刃剑。然而，仍有许多关键科学问题有待阐明。

首先，铁死亡与二硫死亡之间的内在联系尚不完全清楚。代谢干预如何通过SLC7A11这一枢纽差异性导致两种死亡？SLC3A2等其他因子在其中的作用也需进一步研究。是否存在铁死亡-二硫死亡的混合形式？细胞能否在二者间转换？

其次，SLC7A11介导的半胱氨酸代谢网络不仅涉及氨基酸代谢，也与脂质过氧化等其他过程相关。这些不同代谢途径与应激稳态在肿瘤细胞铁死亡和二硫死亡中的内在关系如何？二硫键是常见的蛋白质翻译后修饰（PTM），其他PTM（如GPX4的糖基化、泛素化）是否与二硫死亡相关？

最后，开发针对肿瘤的精准治疗策略至关重要。鉴于肿瘤微环境（TME）的复杂性（如缺氧、酸中毒、营养缺乏、免疫因素等），未来研究需更多关注针对不同因素的联合疗法，并解决靶向治疗中可能出现的副作用和肿瘤选择性等问题。

综上所述，深入探究SLC7A11桥梁下的铁死亡与二硫死亡，不仅有助于理解细胞死亡的新机制，也为癌症治疗，特别是针对特定代谢通路的靶向治疗策略开发提供了新的思路和机遇。